Étude des mécanismes physiopathologiques de la glomérulonéphrite extra-membraneuse et développement de stratégies thérapeutiques personnalisées

Study of the pathophysiological mechanisms of membranous nephropathy and development of personalised therapy strategies

• Auteur / Autrice : Maxime Teisseyre
• Direction : Barbara Seitz-polski
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Immunologie et Microbiologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2021
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INSTITUT DE RECHERCHE SUR LE CANCER ET LE VIEILLISSEMENT, NICE
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : IMMUNOPREDICT

Mots clés

Mots clés libres

Autoimmunité

Glomérulonéphrite extra-membraneuse

Syndrome néphrotique

Environnement

Polluants

Thérapie

Autoimmunity

Membranous nephropathy

Nephrotic syndrome

Environment

Pollutants

Therapy

Résumé

La glomérulonéphrite extra-membraneuse (GEM) est une maladie auto-immune rénale qui constitue l'une des principales causes de syndrome néphrotique chez l'adulte à l'échelle mondiale. Sa physiopathologie est complexe et implique la production d'auto-anticorps. Les mécanismes responsables de son développement demeurent mal élucidés. Des données récentes ont mis en évidence une corrélation entre l'incidence de la GEM et l'exposition à certains polluants atmosphériques, notamment les particules fines. Ces polluants pourraient agir comme des signaux de danger et rediriger la réponse immunitaire vers les voies pro-inflammatoires Th2 ou Th17. Dans un travail antérieur, nous avons montré que les patients atteints de GEM présentaient des concentrations significativement élevées de cytokines pro-inflammatoires de type Th2 et Th17, par rapport à des sujets sains. Par ailleurs, les patients les plus exposés aux particules fines présentaient les taux les plus élevés de cytokines Th17. Ces patients étaient également plus à risque de rechute du syndrome néphrotique après l'obtention d'une rémission. La mise en évidence d'auto-anticorps dans la GEM a conduit à l'introduction de traitements immunosuppresseurs ciblant les lymphocytes B, comme le rituximab. Toutefois, le modèle actuel de prise en charge présente des limites : entre 20 et 40 % des patients ne répondent pas ou insuffisamment au traitement, et près d'un tiers connaissent une rechute après une rémission initiale. Par ailleurs, ce schéma thérapeutique standardisé ne prend pas en compte l'hétérogénéité interindividuelle des patients, tant sur le plan immunologique que clinique, ce qui pourrait expliquer les réponses thérapeutiques variables observées. Dans ce contexte, il devient impératif de développer des approches thérapeutiques innovantes et individualisées. Les objectifs de cette thèse sont les suivants : (i) Approfondir la compréhension de la physiopathologie de la GEM, en particulier le rôle potentiel des facteurs environnementaux tels que la pollution dans l'initiation et la progression de la maladie ; (ii) concevoir et évaluer des stratégies de prise en charge personnalisée des patients atteints de GEM.

Membranous nephropathy (MN) is an autoimmune kidney disease that is one of the leading causes of nephrotic syndrome in adults worldwide. Its pathophysiology is complex and involves the production of autoantibodies. The mechanisms responsible for its development remain poorly understood. Recent data have shown a correlation between the incidence of MN and exposure to air pollutants, particularly fine particles. These pollutants could act as danger signals and redirect the immune response towards pro-inflammatory Th2 or Th17 pathways. In a previous study, we have shown that MN patients had significantly higher levels of pro-inflammatory Th2 and Th17 cytokines than healthy subjects. In addition, patients with the highest exposure to fine particles had the highest levels of Th17 cytokines. These patients also had a higher risk of relapse of nephrotic syndrome. The identification of autoantibodies in MN led to the introduction of immunosuppressive treatments targeting B lymphocytes, such as rituximab. However, the current treatment model has its limitations: between 20% and 40% of patients do not respond or respond inadequately to treatment, and almost a third relapse. In addition, this standardised treatment regimen does not take into account the heterogeneity of individual patients, which could explain the variable therapeutic responses observed. In this context, it is imperative to develop innovative and individualised therapeutic approaches. The aims of this work are: (i) To better understand the pathophysiology of MN, in particular the potential role of environmental factors, such as pollution, in the initiation and progression of the disease; (ii) to develop and evaluate personalised management strategies for patients with MN.