Le rôle des cellules sénescentes in vivo

The role of senescent cells in vivo

• Auteur / Autrice : Alessandra Pierantoni
• Direction : Dmitry Bulavin
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Interactions Moléculaires et Cellulaires
• Date : Inscription en doctorat le 13/07/2021
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INSTITUT DE RECHERCHE SUR LE CANCER ET LE VIEILLISSEMENT, NICE
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : DNA damage response and oncogenesis

Mots clés

Mots clés libres

P16

Sénescence cellulaire

Dommages à l'ADN

P16

Cellular senescence

DNA damage

Résumé

La sénescence cellulaire est un arrêt définitif du cycle cellulaire en réponse à des facteurs tels que le stress, les dommages à l'ADN ou le vieillissement. L'accumulation excessive de cellules sénescentes (ou « CS ») a des répercussions négatives sur différents tissus, créant un environnement pro-inflammatoire propice au développement de maladies liées à l'âge tel que le cancer. Ce projet se concentre sur l'analyse de CS exprimant un niveau élevé du gène p16, un inhibiteur du cycle cellulaire également considéré comme un marqueur de la senescence. Nous avons découvert qu'une petite, mais notable, fraction d'ovocytes de souris (≈ 9%) exprime de haut niveau de p16 (p16High), ce qui devrait rendre leur fécondation incompatible avec le développement embryonnaire. Cependant, les ovocytes p16High permettent d'obtenir des souris en apparence saine. Une analyse approfondie a néanmoins révélé que ces souris adultes présentent des anomalies, principalement dans le système hématopoïétique. En effet, elles montrent une diminution du pourcentage de diverses sous-populations de cellules immunitaires, entraînant un épuisement du système immunitaire. En utilisant des modèles murins de tumorigenèse, nous constatons que ces souris montrent une sensibilité réduite aux traitements anti-cancéreux et un risque accru de rechute. Ce projet vise à élucider les mécanismes moléculaires derrière le programme épigénétique activé dans les ovocytes p16High qui persistent à travers la fécondation et restent partiellement actif chez les animaux adultes, contribuant ainsi à des phénotypes durables. Bien que notre travail utilise des modèles murins, les parallèles avec l'être humain pourrait permettre d'influencer l'approche du traitement du cancer. Une fois identifier, les individus issus d'ovocytes p16High pourraient bénéficier d'une thérapie plus précise, ciblant plus particulièrement certain marqueurs induits par l'expression élevé de p16.

Cellular senescence is conventionally defined as a state of permanent cell cycle arrest in response to multiple stress factor as DNA damage or aging. Excessive accumulation of senescent cells can negatively impact different tissues, creating a proinflammatory environment leading for development of various age-related diseases, including cancer. This project is focus on the analysis of senescent and senescent-like cells that express a high level of the cell cycle inhibitor gene, p16. Specifically, we found that there is a small but noticeable fraction of mouse oocytes (around 9%) that activate a state of p16, that normally reflects a strong DNA damage or senescence activation, resulting in irreversible cell cycle arrest. This should be incompatible with fertilization of such oocytes and subsequent embryogenesis. In contrast, we found that p16highoocytes could be efficiently fertilized and give rise to visually healthy mice. More in depth analysis, revealed that such mice after reaching the adult stage exhibit several abnormalities with most pronounced changed observed in the hematopoietic system. In adulthood, these mice have a drop in the percentage of various immune cell subsets, resulting in an immune system exhaustion. As a result, in models of tumorigenesis, these mice exhibit reduced sensitivity to cancer treatment and an increased risk of relapse. This project aims to unveil the molecular mechanism(s) behind the program activated in p16High oocytes. This program persists across fertilization and remains partially active in adult animals, contributing to lasting phenotypes. Although our focus is on mice, it's important to note the parallels with humans. Identifying this group allows for more precise therapy, with the prospect of reversing markers imposed by a p16High state during oocyte development.