Le rôle des télomères dans le fonctionnement cellulaire post-mitotique et vieillissement

The role of telomeres in post-mitotic cell functioning and ageing

• Auteur / Autrice : Peipei Lin
• Direction : Éric Gilson
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Interactions Moléculaires et Cellulaires
• Date : Inscription en doctorat le 08/08/2021
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de recherche sur le cancer et le vieillissement (Nice)

Mots clés

Mots clés libres

Télomère

Post-mitose

Vieillissement

Telomere

Post-mitosis

Ageing

Résumé

Un type particulier de vieillissement cellulaire concerne les cellules post-mitotiques à vie longue (collectivement appelées LLPMC), telles que les myofibres et les neurones, qui peuvent vivre pendant des décennies dans l'organisme. Il est généralement admis que la production accrue d'espèces réactives de l'oxygène (ROS) en fonction de l'âge dans les LLPMC en raison de mitochondries dysfonctionnelles, associée à l'incapacité inhérente de l'autophagie et d'autres mécanismes de dégradation cellulaire à éliminer les molécules endommagées, est responsable du déclin progressif de ces cellules. Cependant, les mécanismes dépendants de l'âge qui conduisent à ces changements cellulaires et le lien entre ce processus de vieillissement LLPMC et les voies de sénescence cellulaire « classiques » restent largement méconnus. Une vue actuelle est que la dynamique des télomères, intrinsèquement liée à la division cellulaire, ne peut pas agir comme une horloge pour le vieillissement LLPMC. Cependant, cette idée a récemment été contestée par une découverte récente de notre étude précédente montrant l'existence de modifications des télomères au cours du vieillissement des muscles squelettiques, y compris le raccourcissement de la longueur de l'ADN des télomères et une forte baisse avec l'âge de l'expression du facteur de protection clé des télomères TRF2, menant à un dysfonctionnement mitochondrial spécifique et au stress oxydatif. Dans ce contexte, le projet de thèse vise à comprendre le rôle de TRF2 dans le vieillissement de la fonction musculaire squelettique, en particulier concernant le stress oxydatif et les fonctions mitochondriales. Plus précisément, ce travail analysera les mécanismes moléculaires de protection des télomères contre les dommages oxydatifs et le dysfonctionnement mitochondrial dans des myotubes cultivés différenciés d'une lignée cellulaire de myoblastes et des outils maîtrisés par l'équipe pour analyser l'organisation moléculaire et la stabilité des télomères. De plus, ce travail étudiera la physiologie et l'énergétique du muscle squelettique chez la souris où le gène terf2 a été spécifiquement ablaté dans des fibres matures (HSACre-Terf2) et traité avec des régimes anti-oxydants.

A particular type of cellular aging concerns the long-lived post-mitotic cells (collectively named LLPMCs), such as myofibers and neurons, which can live for decades in the organism. It is generally accepted that the age-dependent increased production of reactive oxygen species (ROS) in LLPMCs due to dysfunctional mitochondria, coupled with the inherent inability of autophagy and other cellular-degradation mechanisms to remove damaged molecules, are responsible for progressive decline of these cells. However, the age- dependent mechanisms that lead to these cellular changes and the link between this LLPMC aging process and the “classical” cellular senescence pathways remain largely unknown. A current view is that telomere dynamics, intrinsically linked to cell division, cannot act as a clock for LLPMC aging. However, this idea has recently been challenged by a recent finding of our previous study showing the existence of telomere changes during skeletal muscle aging, including telomere DNA length shortening and a sharp decline with age in the expression of the key telomere protective factor TRF2, leading to specific mitochondrial dysfunction and oxidative stress. In this context, the thesis project aims at understanding the role of TRF2 in aging skeletal muscle function, in particular regarding oxidative stress and mitochondrial functions. Specifically, this work will analyze the molecular mechanisms of telomere protection against oxidative damages and mitochondrial dysfunction in cultured myotubes differentiated from a myoblast cell line and tools mastered by the team to analyze the molecular organization and stability of telomeres. In addition, this work will study the skeletal muscle physiology and energetics in mice where the terf2 gene has been specifically ablated in mature fibers (HSACre-Terf2) and treated with anti-oxidant diets.