Améliorer les effets immunomodulateurs de thérapies combinées par l'utilisation d'une nouvelle technologie de délivrance contrôlée en oncologie

Improving immunomodulatory potential of a tumor targeting monoclonal antibody through combination strategies using innovative drug delivery system

• Auteur / Autrice : Fang Liu
• Direction : Laurent Gros, Nathalie Bonnefoy
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 03/01/2022
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Immunité et Cancer

Mots clés

Mots clés libres

Mélanome

Anticorps ciblant la tumeur

Système de délivrance d'un médicament

Melanoma

Tumor targeted antibody

Drug delivery system

Résumé

L'objectif principal de ce projet est d'améliorer les effets immunomodulateurs de l'AcM TA99 grâce à des approches thérapeutiques combinées utilisant un nouveau système de délivrance pour améliorer l'immunité protectrice anti-tumorale sur le long-terme. l'AcM TA99 sera associé à deux classes de molécules différentes: · Association avec le Vemurafenib ou le Trametinib, les inhibiteurs de BRAF et de MEK commerciaux et utilisés pour les patients porteurs d'une mutation BRAF (45 à 50% des patients). Il est décrit que l'inhibition de BRAF et de MEK induit l'augmentation de l'expression de la protéine cible de l'AcM TA99. Ainsi, l'administration thérapeutique proposée d'inhibiteurs de BRAF et de MEK respectivement devrait agir en synergie avec l'AcM TA99 et augmenter ses effets immunomodulateurs. · Combinaison de l'AcM TA99 avec des ligands TLR. Les ligands des TLR 3-7 ou TLR 8-9 efficaces en clinique mais dont les traitements sont souvent interrompus suite à des effets secondaires néfastes, activent les cellules présentatrices d'antigène (APC) (macrophages et cellules dendritiques) dans le microenvironnement tumoral. Nous avons déjà démontré que les effets anti-tumoraux de l'AcM TA99 sont dépendants des APC. La combinaison thérapeutique proposée associant en administration locale les ligands de TLR à l'AcM TA99 devrait permettre une synergie d'action sans effets indésirables.

The principle objective of this project is to improve the immunomodulator effect of TA99 by using a new drug delivery system in order to provide a long-term anti-tumor immune protection. TA99 will be associated with two classes of molecules: . Association with Vemurafenib or Trametinib, the commercial BRAF and MEK inhibitors respectively for patients carrying BRAF mutation (40 to 50% of the patients). It is found that by inhibition of BRAF and MEK, there is an increase of the expression of the TA99 target on the tumor surface. More to it, the inhibition of BRAF or MEK has synergistic effect with TA99 on immunomodulating effects . To combine TA99 with TLR ligands. TLR 3-7 or TLR 8-9 are clinically proved effective, however, the corresponding treatments are often disrupted following the severe adverse effects on activating antigen presenting cells APC (macrophages and dendritic cells) in tumor micro-environment. We have demonstrated that the anti tumor effect of TA99 closely associates with APC. The combination of these molecules through local administration by a delivery systum will provide a synergistic effect without undesired adverse effects.