Effets de l’acidose métabolique sur les troubles de l’homéostasie du glucose

Effects of metabolic acidosis on glucose homeostasis disorders

• Auteur / Autrice : Nawel Zaïbi
• Direction : Christophe Breton, Régine Chambrey
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Science de la vie
• Date : Soutenance le 11/05/2023
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génomique intégrative et modélisation des maladies métaboliques (Lille) - Metabolic functional (epi)genomics and molecular mechanisms involved in type 2 diabetes and related diseases - UMR 8199 - UMR 1283
• Jury : Président / Présidente : Anne Tailleux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Christophe Breton
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Catherine Postic, Gilles Mithieux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles animaux de maladie humaine

Homéostasie

Troubles du métabolisme du glucose

sang

Glucose

métabolisme

Acidose

Expérimentation animale

Modèles animaux

Homéostasie

Troubles du métabolisme

Glucose sanguin

Métabolisme

Glucose

Acidose métabolique

Mots clés libres

Glucose

Acidose

Homéostasie

Glucose

Acidosis

Homeostasis

Résumé

Objectifs : L'incidence du diabète de type 2 (DT2) augmente chez les patients atteints de maladie rénale chronique (MRC) quand le taux de filtration glomérulaire diminue, suggérant une corrélation physiopathologique entre la réduction de la fonction rénale et l'homéostasie du glucose. L'acidose métabolique (AM) est un symptôme commun de la MRC qui se développe quand le taux de filtration glomérulaire est inférieur à 60mL/min/1.73m2. L'AM est causée par une diminution de la capacité d'excrétion d'acide entrainant une augmentation de la charge acide et une diminution de la concentration plasmatique de bicarbonate. Des études sur l'AM aigüe ont montré une diminution de la tolérance au glucose et de la sensibilité à l'insuline. Par contre, les effets de l'AM chronique sur l'homéostasie du glucose sont peu connus. Méthodes : Nous avons évalué l'homéostasie du glucose chez la souris présentant une acidose métabolique chronique par administration de 0.28 M de NH4Cl sur une durée de 6 mois. Les altérations rénales ont été étudiées par des approches complémentaires : histologie, tri cellulaire et analyse transcriptomique. Nous avons également caractérisé le phénotype métabolique de notre modèle souris ainsi que les voies de signalisation et mécanismes impliquées dans la dérégulation rénale chez nos souris acidosiques. Résultats : Contrairement à l'AM aigüe, l'AM chronique entraine une baisse du poids corporel, une augmentation de la dépense énergétique et une hypoglycémie basale chez la souris. L'AM chronique améliore la tolérance au glucose sans modification de la sécrétion ou de la sensibilité à l'insuline. La capture corporelle de glucose globale ne semble pas altérée. Une diminution de la néoglucogenèse hépatique est observée chez les souris acidosiques. Par contre, la néoglucogenèse rénale et intestinale est augmentée. La concentration de glucose urinaire chez les souris acidosiques est augmentée. Cette observation est corrélée avec une diminution de l'expression des co-transporteurs de sodium/glucose dans le tubule proximal et des altérations morphologiques des tubules sans fibrose ni inflammation visible. Le séquençage d'ARN du transcriptome entier dans le rein a montré une forte augmentation des voies cellulaires impliquées dans la régulation de l'activité mitochondriale, du métabolisme oxydatif et dans le catabolisme global des souris acidosiques. Conclusion : L'acidose métabolique chronique entraine une augmentation de la tolérance au glucose, sans modification de la sécrétion et de la sensibilité à l'insuline. Ceci pourrait être due, au moins en partie, à une réduction de la production endogène de glucose hépatique et de la réabsorption de glucose urinaire, associée à une augmentation globale de la demande énergétique comme observée dans le rein.

Objective: The incidence of type 2 diabetes increases in patients with chronic kidney disease (CKD), as glomerular filtration rate decreases, suggesting a pathophysiological link between renal function reduction and glucose homeostasis. Metabolic acidosis is a common symptom of CKD, which develops when the glomerular filtration rate is below 60 mL/min/1.73m2. It is caused by a decreased net acid excretion capacity and therefore, an increased acid charge and a decreased bicarbonate concentration. Studies have shown that acute metabolic acidosis (MA) decreases glucose tolerance and insulin sensitivity. However, the effects of chronic MA on glucose homeostasis remain elusive. Methods: We evaluated glucose homeostasis in mice exhibiting chronic MA via the administration of 0.28 M NH4Cl over 6 months. Renal alterations were then assessed using histological, cell sorting and transcriptomic analysis. Subsequently, we aimed to identify metabolic phenotypes, molecular pathways and underlying mechanisms involved in dysregulated kidney of MA mice. Results: Unlike acute MA, chronic MA resulted in lower body weight, increased energy expenditure, basal hypoglycemia, improved glucose tolerance without changes in insulin secretion or sensitivity. No overall glucose uptake changes were observed. However, hepatic gluconeogenesis was decreased whereas renal and intestinal endogenous glucose productions were increased in mice with chronic MA. The elevated glucose urinary excretion was associated with lower expression of renal sodium/glucose co-transporters as well as with tubular morphological alterations without fibrosis formation and inflammation. RNA sequencing revealed a marked upregulation of mitochondrial activity, oxidative metabolism and catabolic pathways in the kidney of MA mice. Conclusions: Chronic MA improves glucose tolerance without changes in insulin secretion or sensitivity, but possibly by blunting hepatic gluconeogenesis, decreasing renal glucose reabsorption and increasing energy demands in the kidney.