Caractéristiques cellulaire et moléculaire de la chimiorésistance acquise au FOLFIRINOX dans l’adénocarcinome du pancréas

Cellular and molecular characteristics of acquired chemoresistance to FOLFIRINOX in pancreatic ductal adenocarcinoma

• Auteur / Autrice : Charles Poiraud
• Direction : Audrey Vincent, Stephanie Truant
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie - MED
• Date : Inscription en doctorat le 01/12/2021
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hétérogénéité, Plasticité et Résistance aux Thérapies des Cancers
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Mucines, cancer et résistance aux drogues

Mots clés

Mots clés libres

Adénocarcinome du pancréas

Folfirinox

Chimiorésistance

Pancreatic ductal adenocarcinoma

Folfirinox

Chemoresistance

Résumé

Malgré d’importantes avancées dans le traitement du cancer du pancréas, le pronostic de cette maladie reste particulièrement sombre avec une survie à 5 ans inférieure à 10%. Pourtant le protocole FOLFIRINOX faisant actuellement référence est associé à un excellent taux de réponse initial et son utilisation a permis à de nombreux patients initialement jugés non résécables de bénéficier d’une chirurgie. Ce contraste entre bonne réponse initiale et faible survie à long terme montre l’importance du phénomène de chimiorésistance acquise et représente aujourd’hui le principal facteur de limite thérapeutique. Après avoir mis en place l’un des premiers modèles in vitro de chimiorésistance acquise au FOLFIRINOX, notre projet est de décrypter les caractéristiques moléculaires et cellulaires qui la soutiennent. Les résultats préliminaires ont montré que l’acquisition de la résistance faisait intervenir non seulement une entrée dans un état de sénescence, mais également l’émergence d’un phénotype de cellule souche tumorale. D’autre part, nous avons également montré que certains gènes directement impliqués dans la chimiorésistance des cancers (comme les pompes transmembranaires de type ABC transporter) étaient exprimé dans notre modèle via des mécanismes de régulation épigénétique. Ainsi la poursuite du projet va s’articuler autour de 3 axes principaux : - Le rôle de la sénescence dans la survie cellulaire et l’émergence de la chimiorésistance. - L’étude des caractéristiques « souche » des cellules résistantes et leurs implications thérapeutiques. - Les modifications épigénétiques associées à ces changements phénotypiques et leurs accessibilités à des « épidrogues ». Pour cela, nous utiliserons en plus des lignées cellulaires d’adénocarcinome pancréatique des organoides dérivés de patients (PDO), déjà disponibles au laboratoire. Nous développerons de plus l’analyse en « single-cell » ainsi que la transcriptomique spatiale pour aller plus loin dans la compréhension de la chimiorésistance acquise au FOLFIRINOX.

Although improvements have been made in the management of pancreatic adenocarcinoma (PDAC) during the past 20 years, the prognosis of this deadly disease remains poor with an overall 5-year survival under 10%. Treatment with FOLFIRINOX is nonetheless associated with an excellent initial tumor response and its use has allowed numerous patients to go through surgery while their tumor was initially considered unresectable. These discrepancies between initial tumor response and very low long-term survival are the consequences of rapidly acquired chemoresistance and represent a major therapeutic frontier. After having set up one of the first in vitro models of acquired chemoresistance to FOLFIRINOX, we aim to decipher the molecular and cellular characteristics that support it. Preliminary results showed that acquisition of resistance involved a state of senescence and the emergence of a stem cell population. Moreover, we have shown in our model that genes directly involved in cancer chemoresistance (such as ABC transporter pumps) were expressed through epigenetic regulatory mechanisms. Thus, 3 main axes will form the next steps of this project: - The role of senescence in cell survival and emergence of drug resistance - Stem cell characteristics of resistant cells and therapeutic implication - Epigenetic modifications associated with these phenotypic changes and their accessibility to ''epidrugs''. For this purpose, we will use classic cellular pancreatic ductal adenocarcinoma cell lines along with patient derived organoids, already available in our laboratory. we are also developing single-cell analysis and spatial transcriptomics to go further in understanding the chemoresistance mechanisms to FOLFIRINOX.