Impact de l'indoxyl sulfate sur la calcification des cellules interstitielles de la valve aortique humaine.

Impact of indoxyl sulfate on the calcification of human valvular interstitial cells of the aortic valve.

• Auteur / Autrice : Nervana Issa
• Direction : Said Kamel, Lucie Henaut
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Santé-Cardiologie - Hémodynamique-250003
• Date : Inscription en doctorat le 22/09/2021
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences, Technologie, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : MP3CV - Unité Mécanismes Physiopathologiques et Conséquences des Calcifications Cardiovasculaires

Mots clés

Mots clés libres

Rétrécissement aortique calcifié

Indoxyl sulfate

Insuffisance rénale chronique

Interleukine 6

Macrophages

Calcific aortic stenosis

Indoxyl sulfate

Chronic kidney disease

Interleukin 6

Macrophages

Résumé

Le rétrécissement aortique calcifié (RAC) résulte d'une dégénérescence fibro-calcifiante des feuillets de la valve aortique, provoquant des troubles hémodynamiques responsables de complications cardiovasculaires majeures. Chez les patients atteints d'insuffisance rénale chronique (IRC) et dialysés, ce remodelage pathologique est plus fréquent, apparaît plus tôt, évolue plus rapidement et conduit à un taux de mortalité trois fois plus élevé que dans la population générale. Bien que les mécanismes cellulaires et moléculaires restent mal connus, on pense que des facteurs de risque spécifiques à la maladie, tels qu'un métabolisme minéral déséquilibré, une inflammation, des perturbations hémodynamiques et l'accumulation de toxines urémiques, contribuent à l'évolution rapide de la RAC chez les patients atteints d'IRC. La toxine urémique indoxyl-sulfate (IS), qui est un prédicteur puissant de la mortalité cardiovasculaire chez les patients atteints d'IRC, a été signalée comme étant un inducteur majeur de la calcification aortique. Cependant, son rôle dans la minéralisation des feuillets de la valve aortique n'a jamais été étudié. Ce travail vise à évaluer si l'IS peut influencer la minéralisation des cellules interstitielles valvulaires humaines primaires (hVICs) cultivées in vitro. Cette thèse de doctorat avait trois objectifs principaux : - 1/ Evaluer l'impact de l'IS sur la minéralisation des cellules interstitielles valvulaires humaines primaires (hVICs) cultivées in vitro. - 2/ a/ étudier l'impact de l'IS sur la polarisation des macrophages et b/ évaluer les conséquences sur la transition ostéogénique et la calcification des hVICs. - 3/ déterminer si l'enzyme épigénétique EZH2 est impliquée dans la polarisation des macrophages induite par l'IS.

Calcific aortic valve disease (CAVD) results from fibro-calcific degeneration of the aortic valve leaflets, causing hemodynamic disorders responsible for major cardiovascular complications. In chronic kidney disease patients (CKD) under dialysis, this pathological remodeling is more frequent, appears earlier, progresses more rapidly, and leads to a mortality rate three times higher than in the general population. Although the cellular and molecular mechanisms remain ill-defined, disease-specific risk factors, such as imbalanced mineral metabolism, inflammation, hemodynamic disturbances, and the accumulation of uremic toxins are thought to contribute to the rapid evolution of CAVD in CKD patients. The uremic toxin indoxyl-sulfate (IS), which is a powerful predictor of cardiovascular mortality in CKD patients, has been reported to be a strong inducer of aortic calcification. However, its role in aortic valve leaflet mineralization has never been studied. This work aims to evaluate whether IS can influence the mineralization of primary human valvular interstitial cells (hVICs) cultured in vitro. This PhD thesis had three main objectives: - 1/ To evaluate the impact of IS on the mineralization of primary human valvular interstitial cells (hVICs) cultured in vitro. - 2/ a/ to study the impact of IS on the polarization of macrophages and b/ evaluate the consequences on hVICs osteogenic transition and calcification - 3/ to determine whether the epigenetic enzyme EZH2 is involved in IS-induced macrophages polarization.