DEVELOPPEMENT ET APPLICATION D'UNE APPROCHE DE METABOLOMIQUE CIBLEE POUR L'IDENTIFICATION DE BIOMARQUEURS PRECOCES DE TOXICITE DES AEROCONTAMINANTS EMERGENTS

par Marie Lenski

Projet de thèse en Sciences de la vie et de la santé - PHARM

Sous la direction de Delphine Allorge et de Sébastien Anthérieu.

Thèses en préparation à l'Université de Lille (2022-….) , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé (Lille) , en partenariat avec IMPact de l'Environnement Chimique sur la Santé humaine (laboratoire) depuis le 17-12-2018 .


  • Résumé

    L'innocuité de la cigarette electronique et du tabac chauffé n'est pas établie actuellement, du fait d'un manque d'études toxicologiques approfondies et de surveillance des consommateurs. L'EA 4483 a développé depuis 2014 des méthodes d'exposition aux aérosols d'e-cig ou de tabac chauffé générés par une machine à fumer, des méthodes d'analyse de leurs principaux composants chimiques, ainsi que des modèles cellulaires pour étudier leurs effets à court-terme (Beauval et al. 2017; Anthérieu et al. 2017). Ces travaux de recherche se poursuivent actuellement à travers le projet RESPIRE (RESPiratory Impact of long-teRm exposure to Electronic cigarettes), projet global multidisciplinaire, combinant des approches physico-chimiques et des études in vivo pour étudier les effets chroniques du vapotage sur la santé respiratoire et de les comparer à ceux de la cigarette conventionnelle. En complément des méthodes classiques d'étude de l'atteinte tissulaire (analyses histopathologiques, du stress oxydatif, de l'inflammation, de la génotoxicité, d'altérations épigénétiques…), l'utilisation d'approches globales telles que les « omiques » (transcriptomique, MIRnomique…) devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires de toxicité et d'identifier des biomarqueurs pertinents d'effets et/ou d'exposition à ces aérocontaminants. L'intégration d'une approche de métabolomique ciblée apparait complémentaire et pertinente afin de définir des signatures métabolomiques et ainsi mieux caractériser la réponse physiopathologique propre à une exposition à l'e-cig ou au tabac chauffé. En effet, le métabolome humain est le niveau final des processus cellulaires de régulation et est constitué de plus de 30 000 molécules de faible poids moléculaire (<1500 Da), ayant une grande diversité chimique et une gamme large de concentrations. Des perturbations au niveau de ces métabolites reflètent la réponse ultime du système biologique à une influence génétique et/ou environnementale. Cette approche permet donc de répondre à deux objectifs principaux. Le premier est d'identifier des biomarqueurs d'intérêt ou un panel de biomarqueurs, ce qui permet de prédire un phénotype étudié. Le second est de mettre en évidence des voies métaboliques et, par conséquent, les protéines et/ou gènes qui conduisent à ce phénotype. Une autre manière d'utiliser la métabolomique est d'intégrer les données obtenues avec d'autres jeux de données (génomiques, transcriptomiques, protéomiques). Le but est de parvenir à une vision globale de la manière dont fonctionne le métabolisme ; on parle alors de biologie intégrative.

  • Titre traduit

    DEVELOPMENT AND APPLICATION OF A TARGETED METABOLOMIC APPROACH FOR IDENTIFICATION OF EARLY BIOMARKERS OF AIRBORNE CONTAMINANTS TOXICITY


  • Résumé

    The safety of e-cigarettes and heated tobacco is currently not established due to a lack of in-depth toxicological studies and consumer surveillance. The EA 4483 has since 2014 developed methods of exposure to e-cigs or heated tobacco generated by a smoking machine, methods of analysis of their main chemical components, as well as cellular models to study their short-term effects (Beauval et al 2017, Anthérieu et al 2017). This research is currently being pursued through the RESPIRE project (Respiratory Impact of Long-term Exposure to Electronic Cigarettes), a multidisciplinary global project combining physicochemical approaches and in vivo studies to study the chronic health effects of vaping respiratory and compare them to those of the conventional cigarette. In addition to conventional methods of studying tissue damage (histopathological analyzes, oxidative stress, inflammation, genotoxicity, epigenetic alterations ...), the use of global approaches such as "omics" (transcriptomic, MIRnomic ...) should provide a better understanding of the molecular and cellular mechanisms of toxicity and identify relevant biomarkers of effects and / or exposure to these airborne contaminants. The integration of a targeted metabolomics approach appears complementary and relevant in order to define metabolomic signatures and thus better characterize the physiopathological response specific to exposure to e-cig or heated tobacco. Indeed, the human metabolome is the final level of cellular regulatory processes and consists of more than 30,000 molecules of low molecular weight (<1500 Da), having a high chemical diversity and a wide range of concentrations. Disturbances in these metabolites reflect the ultimate response of the biological system to a genetic and / or environmental influence. This approach therefore makes it possible to meet two main objectives. The first is to identify biomarkers of interest or a panel of biomarkers, which can predict a phenotype studied. The second is to highlight metabolic pathways and, therefore, the proteins and / or genes that lead to this phenotype. Another way of using metabolomics is to integrate the data obtained with other datasets (genomics, transcriptomics, proteomics). The goal is to arrive at a global vision of how the metabolism works; we then speak of integrative biology.