Influence de la maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) sur l'athérosclérose
Auteur / Autrice : | Doriane Henry |
Direction : | Fanny Lalloyer |
Type : | Projet de thèse |
Discipline(s) : | Sciences de la vie et de la santé - PHARM |
Date : | Inscription en doctorat le 01/10/2020 |
Etablissement(s) : | Université de Lille (2022-....) |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Biologie-Santé (Lille ; 2000-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires |
Equipe de recherche : Inter-organ cross-talk in cardiometabolic diseases |
Mots clés
Mots clés libres
Résumé
La NAFLD (maladie du foie gras non alcoolique) est la maladie hépatique la plus courante dans le monde, avec une prévalence actuellement estimée à 25% de la population générale. Cependant, la prévalence de la NAFLD passe à 80-90% chez les adultes obèses et à 50-70% chez les patients diabétiques. De nombreuses études suggèrent que la NAFLD, et plus particulièrement la NASH (stéatohépatite non alcoolique associant stéatose et inflammation hépatique) pourrait avoir une réelle contribution sur le risque de maladie cardiovasculaire (MCV). Cependant, les mécanismes physiopathologiques permettant de déterminer si la NAFLD peut contribuer de manière causale au risque de MCV ne sont pas élucidés. Pour étudier ce lien de causalité, nous avons conçu un modèle de souris capable de développer à la fois de la NAFLD et de l'athérosclérose. Les souris déficientes en récepteurs de lipoprotéines de basse densité (LDLRKO) sont susceptibles de développer de l'athérosclérose lorsqu'elles sont nourries avec un régime riche en graisses. PPARa (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor a) est un récepteur nucléaire régulant à la fois le métabolisme des acides gras et l'inflammation et sa suppression sensibilise le foie aux conditions de NAFLD. Nous avons ainsi généré le modèle de souris doublement déficient LDLRKO/PPARaKO pour combiner ces traits métaboliques et inflammatoires. Grâce à l'utilisation de vecteurs viraux hépatotropes AAV8, nous allons restaurer l'expression de PPARa, ou d'un mutant de PPARa (PPARaDISS) ne possédant que les activités anti-inflammatoires de PPARa et non les activités métaboliques, spécifiquement dans le foie des souris. Nous étudierons la progression de l'athérosclérose chez des souris LDLRKO/PPARaKO soumises au développement de la NASH, lié ou non au développement de l'obésité et de l'insulinorésistance. Nous évaluerons ainsi si les 2 composantes majeures régulées par PPARa dans la NASH, à savoir le métabolisme hépatique des acides gras et l'inflammation, contribuent à la progression de l'athérosclérose. Ainsi, nous visons à élucider les mécanismes physiopathologiques sous-jacents liant la NAFLD à l'athérosclérose dans ce modèle de souris pertinent. De plus, nous évaluerons si le pemafibrate, un nouvel agoniste PPARa hautement puissant et sélectif utilisé dans les essais cliniques sur l'homme, bloque la progression de la NAFLD et agit sur la progression de l'athérosclérose. D'un point de vue clinique, le fait de considérer la NAFLD comme un facteur de risque important, pourrait aider les patients à haut risque cardiovasculaire, tels que les patients obèses et diabétiques de type 2, à obtenir une stratégie plus appropriée quant à la gestion de leur risque résiduel de MCV, grâce à une meilleure prise en charge de la maladie hépatique.