Etude du lien entre la MASLD et l'athérosclérose : implication du récepteur nucléaire PPARα

Study of the link between MASLD and atherosclerosis : involvement of the nuclear receptor PPARα

• Auteur / Autrice : Doriane Henry
• Direction : Fanny Lalloyer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences biologiques, fondamentales et cliniques
• Date : Soutenance le 06/12/2024
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires (Lille) - Récepteurs Nucléaires, Maladies Métaboliques et Cardiovasculaires - U 1011
• Jury : Président / Présidente : Bart Staels
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Karolien De Bosscher
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Maryse Guérin, Bertrand Cariou

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris knockout

Modèles animaux

Acides fibriques

Récepteurs aux lipoprotéines LDL

Récepteur PPAR alpha

Athérosclérose

Foie

Stéatose hépatique

Souris de laboratoire

Modèles animaux

Fibrates

Récepteur des lipoprotéines de basse densité

Récepteurs PPAR

Athérosclérose

Foie

Stéatose hépatique

Mots clés libres

MASLD

PPARa

Athérosclérose

Modèle murin

LDLrKO

MASLD

PPARa

Atherosclerosis

Murine model

LDLrKO

Résumé

Selon l’Organisation Mondiale de la Santé (OMS), les maladies cardiovasculaires (MCV) représentent la première cause de mortalité dans le monde. La prévalence augmentée de la maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique (MASLD) et sa relation étroite avec le syndrome métabolique laissent suggérer un rôle du foie dans le développement de ces MCV. Cependant, le lien entre MASLD et MCV reste encore peu clair. Dans ce contexte, grâce à l’utilisation d’un modèle murin adapté et de différents outils moléculaires développés au laboratoire, j’ai pu réaliser mes travaux de thèse sur l’exploration du lien entre, d’une part le foie et la MASLD et, d’autre part le développement de l’athérosclérose à l’origine de ces MCV. De plus, le récepteur nucléaire PPARα a été employé comme outil de modulation de la MASLD. Le premier objectif de ma thèse était d’évaluer l’implication du foie dans les effets athéroprotecteurs du pemafibrate, un nouvel agoniste puissant et sélectif de PPARα. Pour cela, nous avons utilisé le modèle de souris double déficient pour le récepteur aux LDL (Ldlr-/-) et pour PPARα, dans lequel l’expression du PPARα sauvage ou d’un mutant de PPARα (exerçant seulement l’activité de transrépression) a été restaurée uniquement dans les hépatocytes de souris grâce à des vecteurs adeno-associated virus (AAV) adaptés. Ces souris ont été soumises à un régime western supplémenté ou non avec le pemafibrate pendant 8 semaines. Les résultats de cette étude montrent que l’activité transrépressive du PPARα hépatocytaire associée aux effets anti-inflammatoires du PPARα dans la MASLD est essentielle et suffisante pour induire les effets athéroprotecteurs du pemafibrate. Le deuxième objectif de ma thèse était de développer un nouveau modèle de souris associant un développement progressif de MASLD et d’athérosclérose dans un contexte cardiométabolique mimant la pathologie humaine. Pour cela, des souris Ldlr-/-, à la fois mâles et femelles, et déficientes ou non en PPARα, ont été soumises à un régime chow ou à un régime enrichi en graisses et en cholestérol. Une cinétique d’évolution de la MASLD et de l’athérosclérose a été réalisée. Les résultats de cette étude montrent un développement progressif à la fois de la MASLD avec toutes les caractéristiques de la pathologie humaine (stéatose, inflammation, ballooning, fibrose) et de l’athérosclérose, dans un contexte pouvant associer obésité et insulinorésistance. De manière intéressante, des spécificités histologiques et métaboliques associées au genre et à la déficience en PPARα ont été observées. Ainsi, les résultats obtenus au cours de ma thèse ont permis de montrer l’importance du foie, et plus particulièrement de l’inflammation hépatique, dans le développement de l’athérosclérose. Le nouveau modèle murin de MASLD et d’athérosclérose permettra de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques mis en jeu dans la MASLD ainsi que les risques cardiovasculaires associés à cette pathologie.

According to the World Health Organization (WHO), cardiovascular diseases (CVD) are the leading cause of death in the world. The increased prevalence of metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD) and its strong association with metabolic syndrome suggest a role of the liver in the development of CVD. However, the link between MASLD and CVD remains poorly understood. In this context, using an appropriate mouse model and various molecular tools developed in the laboratory, my thesis work explored the link between the liver and MASLD on one hand, and the development of atherosclerosis which leads to CVD, on the other. In addition, the nuclear receptor PPARα was used as a tool to modulate MASLD. The first aim of my thesis was to evaluate the involvement of liver in the atheroprotective effects of pemafibrate, a potent and selective PPARα agonist. To do this, we used a double-knockout mouse model, deficient in both LDL receptor (Ldlr-/-) and PPARα, and restored the expression of wild-type PPARα or a PPARα mutant (exerting only transrepressive activity) specifically in hepatocytes using adeno-associated virus (AAV) vectors. These mice were subjected to a western diet, with or without pemafibrate supplementation, for 8 weeks. The results of this study demonstrated that the transrepressive activity of hepatocyte PPARα, associated with its anti-inflammatory properties, is essential and sufficient to induce the atheroprotective effects of pemafibrate. The second objective of my thesis was to develop a new mouse model able of simultaneously developing progressive MASLD and atherosclerosis in a cardiometabolic context that mimics human pathology. To do this, male and female Ldlr-/- mice expressing (Pparα+/+) or lacking (Pparα-/-) PPARα were fed either a chow diet or a diet enriched in fat and cholesterol. Kinetics of MASLD and atherosclerosis progression were established. The results of this study revealed the progressive development of both MASLD, with all the human characteristics (namely steatosis, inflammation, ballooning and fibrosis), and atherosclerosis in a context that may combine obesity and insulin resistance. Interestingly, histological and metabolic features associated with sex and PPARα-deficiency were observed. In conclusion, the results obtained during my thesis demonstrate the importance of the liver, and more specifically of hepatic inflammation, in the development of atherosclerosis. The new mouse model of MASLD and atherosclerosis will help to better understand the pathophysiological mechanisms involved in MASLD and the cardiovascular risks associated with this pathology.