L'axe cerveau-foie dans la régulation du métabolisme: Le rôle du récepteur estrogène alpha hépatique dans la régulation entre la circulation sanguine et le noyau arqué hypothalamique

Liver-brain axis in the regulation of energy metabolism:Role of the hepatic estrogen alpha receptor in regulating the interface between the blood and the hypothalamic arcuate nucleus.

• Auteur / Autrice : Ophélie Hanot
• Direction : Benedicte Dehouck
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé - MED
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 04/07/2024
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Neurosciences & Cognition
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Development and plasticity of the neuroendocrine brain
• Jury : Président / Présidente : Vincent Prevot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benedicte Dehouck, Philippe Ciofi, Frédéric Flamant, Francoise Lenfant, Ruben Nogueiras
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Philippe Ciofi, Frédéric Flamant

Mots clés

Mots clés libres

Tanycyte

Syndrome métabolique

Interface sang-cerveau

Axe foie-cerveau

Eminence médiane

Récepteurs aux œstrogènes

Metabolic Syndrome

Blood-Brain Interface

Median Eminence

Liver-Brain Axis

Estrogen receptors

Tanycyte

Résumé

La régulation du métabolisme énergétique se fait à différents niveaux de notre organisme avec un besoin constant pour les organes d'intégrer et d'envoyer des messages pour communiquer entre eux. Ce dialogue se fait en partie via le système endocrinien où les hormones ainsi que leurs récepteurs mettent en réseau les différents organes. Le projet de thèse visait à établir le lien entre le foie et le cerveau, deux organes impliqués dans ce réseau. Le cerveau, et plus particulièrement l'hypothalamus a un rôle central dans la régulation du métabolisme énergétique, devant intégrer et répondre aux messages provenant des organes périphériques. Cependant, le dialogue avec les structures cérébrales ne peut se faire qu'au travers des différentes interfaces telles que la barrière hémato-encéphalique, les plexus choroïdes et les organes circumventriculaires ; interfaces qui protègent le cerveau en régulant le transport des signaux entre les compartiments cérébral et sanguin. Les travaux du laboratoire d'accueil ont montré le rôle de l'éminence médiane, organe circumventriculaire situé dans la région tubérale de l'hypothalamus, en tant qu'interface qui régule les échanges entre le compartiment sanguin et le noyau arqué, noyau hypothalamique de premier ordre qui intègre les signaux périphériques impliqués dans le métabolisme énergétique. La perméabilité de cette interface varie suivant le statut énergétique de l'animal et le cycle œstral chez la femelle, régulant plus ou moins l'accès des signaux périphériques tels que les messages hormonaux (la leptine et la ghréline) au noyau arqué. Ainsi l'interface sang/noyau arqué contribue à la régulation du métabolisme. Parmi les hormones impliquées dans la régulation du métabolisme énergétique, nous nous sommes intéressés aux œstrogènes. En effet, bien connus pour leurs rôles dans la fonction de reproduction, les œstrogènes sont aussi impliqués dans la régulation du métabolisme énergétique. Les effets des œstrogènes sur le métabolisme sont principalement associés au récepteur alpha (REα), dont l'invalidation de l'expression dans l'ensemble de l'organisme provoque une hyperphagie et une diminution du métabolisme énergétique. Au niveau hépatique le modèle de souris femelles où l'expression des REα sont abolis spécifiquement au niveau des hépatocytes a permis d'établir le rôle de ces récepteurs hépatiques et des œstrogènes dans la prévention de l'obésité et de la stéatose (accumulation de lipides dans le foie). Ainsi le foie via ses récepteurs alpha joue un rôle dans la régulation du métabolisme énergétique. Le projet de thèse proposait d'établir les liens entre le foie et l'interface sang/noyau arqué en testant hypothèse de l'implication des œstrogènes et de leur récepteur alpha hépatique dans ce dialogue. Nos résultats montrent que l'absence de hERα altère l'augmentation de la perméabilité de l'interface sang/NA normalement induite par le jeûne pour réguler l'homéostasie énergétique. Cette altération est associée à des niveaux élevés de transcrits et de concentrations plasmatiques de l'hépatokine LECT2 au niveau hépatique. De plus, nous démontrons l'effet inhibiteur de LECT2 sur la perméabilisation des vaisseaux du NA après le jeûne. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que la signalisation œstrogénique hépatique, via le contrôle de la sécrétion de LECT2, a un effet permissif sur la régulation de l'interface sang/NA et sur l'adaptation de la réponse hypothalamique au stress métabolique.

Energy metabolism is regulated at different levels of the body, with a constant need for the organs to integrate and send messages to communicate with each other. This dialogue takes place in part via the endocrine system, where hormones and their receptors network the various organs. The aim of the thesis project was to establish the link between the liver and the brain, two organs involved in this network. The brain, and more specifically the hypothalamus, plays a central role in regulating energy metabolism, having to integrate and respond to messages from peripheral organs. However, dialogue with cerebral structures can only take place through various interfaces such as the blood-brain barrier, the choroid plexuses and the circumventricular organs; interfaces that protect the brain by regulating the transport of signals between the cerebral and blood compartments. Work in the host laboratory has shown the role of the median eminence, a circumventricular organ located in the tuberal region of the hypothalamus, as an interface that regulates exchanges between the blood compartment and the arcuate nucleus, a first-order hypothalamic nucleus that integrates peripheral signals involved in energy metabolism. The permeability of this interface varies according to the animal's energy status and the oestrus cycle in females, regulating to a greater or lesser extent the access of peripheral signals such as hormonal messages (leptin and ghrelin) to the arcuate nucleus. In this way, the blood-arcuate nucleus interface contributes to the regulation of metabolism. Among the hormones involved in regulating energy metabolism, we were interested in estrogens. Well known for their role in reproduction, estrogens are also involved in regulating energy metabolism. The effects of oeestrogensn metabolism are mainly associated with the receptor alpha (ERα), whose invalidated expression throughout the body causes hyperphagia and a reduction in energy metabolism. In the liver, the female mouse model in which ERα expression is specifically abolished in hepatocytes has established the role of these hepatic receptors in preventing obesity and steatosis (accumulation of lipids in the liver). Therefore, the liver, via its alpha receptors, plays a role in regulating energy metabolism. The aim of the thesis project was to establish the links between the liver and the blood/arcuate nucleus interface by testing the hypothesis of the involvement of oestrogens and their hepatic alpha receptor in this dialogue. Our results show that the absence of hERα alters the increase in permeability of the blood/NA interface normally induced by fasting to regulate energy homeostasis. This alteration is associated with elevated transcripts and plasma levels of the hepatokine LECT2 in the liver. Furthermore, we demonstrate the inhibitory effect of LECT2 on NA vessel permeabilization after fasting. Overall, our results suggest that hepatic estrogen signaling, via the control of LECT2 secretion, has a permissive effect on the regulation of the blood/NA interface and on the adaptation of the hypothalamic response to metabolic stress.