Rôle des neurones à ocytocine dans le développement du système mélanocortinergique et nouvelles perspectives sur les modèles murins du syndrome de Prader-Willi

Role of oxytocin neurons in the development of the melanocortin system and new perspectives on mouse models of Prader-Willi syndrome

• Auteur / Autrice : Pierre-Yves Barelle
• Direction : Sébastien Bouret
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurosciences
• Date : Soutenance le 10/09/2024
• Etablissement(s) : Université de Lille (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École graduée Biologie-Santé (Lille ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Lille Neuroscience et Cognition (Lille)
• Jury : Président / Présidente : Stefania Maccari
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Philippe Ciofi, Françoise Muscatelli, Anne-Simone Parent
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Carmelo Quarta, Sophie Croizier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Souris knockout

Modèles animaux

Métabolisme

Pro-opiomélanocortine

Système neuroendocrinien

Hypothalamus

Ocytocine

Phénotype

Syndrome de Prader-Willi

Souris de laboratoire

Modèles animaux

Métabolisme

Proopiomélanocortine

Système neuro-endocrinien

Hypothalamus

Ocytocine

Phénotype

Syndrome de Prader-Willi

Mots clés libres

Ocytocine

Syndrome de Prader-Willi

Développement

Metabolisme

Hypothalamus

Neuroendocrinologie

Oxytocin

Prader-Willi Syndrom

Development

Metabolism

Hypothalamus

Neuroendocrinology

Résumé

Le syndrome de Prader-Willi (SPW) est une maladie résultante de l'absence de sept gènes d’origine paternelle qui se manifeste par un développement complexe marqué par un spectre de traits phénotypiques tout au long de la vie. Malgré de nombreux essais cliniques, il n’existe pas de traitements efficaces pour le SPW, principalement en raison d'une compréhension limitée de ses mécanismes physiopathologiques et du manque de modèles adaptés. Parmi les gènes inactivés dans le SPW, NECDIN et MAGEL2 sont particulièrement intéressants. Les modèles murin KO pour ces gènes présentent des phénotypes distincts mais ne parviennent pas à reproduire l'ensemble du phénotype du SPW. NECDIN et MAGEL2 appartiennent à la famille MAGE. Leurs fonctions moléculaires et leurs profils d'expression suggèrent une compensation de l’un par l’autre. L’objectif général de cette thèse est d’explorer les mécanismes génétiques et neurodéveloppementaux du SPW. Le premier objectif est de caractériser le phénotype d'un nouveau modèle murin, appelé Madin KO, présentant une délétion des gènes MAGEL2 et NECDIN. À travers cette double délétion, nous souhaitions abolir les mécanismes compensatoires entre ces deux gènes pour mieux reproduire le phénotype et les interactions génétiques impliquées dans le SPW. Les souris Madin KO présentent un retard de croissance et de puberté ainsi que des difficultés respiratoires et de succion, ressemblant au stade précoce du SPW. Elles combinent également les phénotypes métaboliques et comportementaux retrouvés dans les modèles simples KO et présentent une altération de la maturation de l’ocytocine (OT) associée à un développement perturbé du système mélanocortinergique, deux systèmes neuronaux connus pour jouer un rôle critique dans la régulation de la prise alimentaire. L'OT joue un rôle essentiel dans la régulation du comportement alimentaire et des interactions sociales, des éléments impactant les personnes atteintes du SPW. L'OT est devenue une voie thérapeutique prometteuse, grâce à des travaux rapportant un effet bénéfique de l'OT sur la régulation de l'appétit, en particulier lorsqu'elle est administrée tôt chez les patients atteints du SPW. Il est reconnu qu'une mauvaise programmation des systèmes neurobiologiques au cours de périodes critiques peut entraîner des troubles métaboliques et comportementaux à l'âge adulte. De plus, les souris Magel2 et Madin KO présentent des altérations dans le développement du système mélanocortinergique. Ces observations suggèrent que l’OT pourrait jouer un rôle dans le développement des circuits issus de neurones à proopiomélanocortine (POMC) et agouti-related peptide (AgRP). Par conséquent, le second objectif de cette thèse est d’étudier l’influence des neurones à OT sur le développement du système mélanocortinergique et de déterminer s’il existe une période critique pour ces effets. Nos résultats montrent que la chémoinhibition des neurones à OT durant la première semaine post-natale, mais pas à l’adolescence ni à l’âge adulte, altère la mise en place des projections des neurones à POMC et d'AgRP spécifiquement vers le noyau paraventriculaire de l'hypothalamus. Cet effet est dépendant de la libération par exocytose et médié par la signalisation de l'OT : la destruction génétique des composants du complexe SNARE dans les neurones à OT ou l’inhibition pharmacologique des récepteurs à l’OT altère également le développement des circuits mélanocortinergiques. Enfin, la chémoactivation des neurones OT chez les souris Magel2 KO restaure les projections des neurones à POMC, indiquant que les dysfonctionnements de cette signalisation contribuent aux perturbations neurodéveloppementales observées chez ces souris. Collectivement, nos travaux ont permis de caractériser un nouveau modèle plus représentatif du SPW et de souligner un rôle nouveau de l’OT dans le développement des réseaux hypothalamiques contrôlant la prise alimentaire durant la première semaine de vie postnatale.

Prader-Willi syndrome (PWS) is a disorder resulting from the absence of seven paternally inherited genes, resulting in a spectrum of phenotypic traits throughout life. Despite numerous clinical trials, there are no effective treatments for PWS, mainly due to a limited understanding of its pathophysiological mechanisms and the lack of suitable models. Among the genes inactivated in PWS, NECDIN and MAGEL2 are of particular interest. KO mouse models for either of these genes show distinct phenotypes, but fail to reproduce the full PWS phenotype. NECDIN and MAGEL2 belong to the MAGE family, and their molecular functions and expression profiles suggest compensation of one by the other. The overall goal of this thesis is to explore the genetic and neurodevelopmental mechanisms of PWS. The first objective is to characterize the phenotype of a new mouse model of PWS, called Madin KO, presenting a deletion of both MAGEL2 and NECDIN genes. Through this double deletion, we aimed at abolishing the compensatory mechanisms between these two genes to better mimic the phenotype and genetic interactions involved in PWS. Madin KO mice display delayed growth and puberty, as well as respiratory and sucking difficulties, resembling the early stage of PWS. They also combine the metabolic and behavioral phenotypes found in single KO models and show impaired oxytocin (OT) maturation associated with disrupted development of the melanocortinergic system, two neuronal systems known to play a critical role in regulating food intake. OT plays an essential role in the regulation of eating behavior and social interactions, each of which impacting life of individuals with PWS. OT has emerged as a promising avenue for PWS research, with work reporting a beneficial effect of OT treatment on appetite regulation, particularly when administered during early in life. It is well known that abnormal programming of neurobiological systems during critical periods of life could lead to metabolic and behavioral disorders in adulthood. Furthermore, Magel2 and Madin KO mice show alterations in the development of the melanocortinergic system. These observations suggest that OT may play a role in the development of proopiomelanocortin (POMC) and agouti-related peptide (AgRP) circuits. Therefore, the second aim of this thesis is to study the influence of OT neurons on the development of the melanocortinergic system and to determine whether there is a critical period for these effects. Our results show that the chemoinhibition of OT neurons during the first postnatal week, but not during adolescence or adulthood, alters the development of neural projections from POMC and AgRP neurons specifically to the paraventricular nucleus of the hypothalamus. This effect is dependent on exocytosis release and mediated by OT signaling: genetic destruction of the SNARE complex in OT neurons or pharmacological inhibition of OTR alters the development of melanocortinergic circuits. Finally, chemoactivation of OT neurons in the Magel2 KO model restores projections from POMC neurons, indicating that dysfunctions in OT signaling contribute to the neurodevelopmental disturbances observed in PWS models. Collectively, our work helped characterize an animal model more relevant to PWS and revealed a novel role for OT in influencing the development of hypothalamic circuits controlling food intake during a neonatal critical period.