Exposition dans l'enfance et risque de rhumatismes inflammatoires chroniques : analyse de cohorte

Childhood exposure and risk of chronic inflammatory rheumatism: cohort analysis

• Auteur / Autrice : Perrine Benesty
• Direction : Raphaèle Seror
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Epidémiologie
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Exposome et hérédité
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)

Mots clés

Mots clés libres

Polyarthrite rhumatoide

Asthme

Enfance

Environnement

Atopie

Rheumatoid arthritis

Asthma

Environment

Childhood

Atopia

Résumé

Le rôle de l'exposome ainsi que la période d'exposition dans la genèse d'une maladie chronique et/ou inflammatoire future semble maintenant évident. La polyarthrite rhumatoïde (PR) est une maladie auto-immune qui se caractérise par une phase préclinique, dite asymptomatique, au cours de laquelle apparaissent des auto-anticorps (anticorps anti-protéines citrullinés (ACPA)), retrouvés présent des années avant les premiers symptômes de la maladie. Seul le tabac a été retrouvé comme associé à la PR de façon reproductible. Il augmenterait la citrullination des acides aminés au sein des alvéoles pulmonaires, induisant l'apparition d'ACPA, bien avant l'émergence de la maladie. Par ailleurs, l'élévation des ACPA a aussi été retrouvée comme fortement associée à l'asthme, chez des patients prélevés avant le diagnostic de PR, indépendamment de leur statut tabagique. Cette association asthme/PR permet donc de mettre en exergue : 1/ l'implication du poumon dans la genèse de ces 2 pathologies ; 2/ l'importance entre une exposition précoce au cours de la vie et le risque de développer ultérieurement une PR. Ainsi, l'exposition à des facteurs environnementaux dans l'enfance, notamment aéro-médiés, pourrait être le dénominateur commun entre ces deux pathologies. L'objectif de ce projet est donc d'étudier l'exposition à des facteurs environnementaux précoces/de l'enfance et le risque de survenue d'un rhumatismes inflammatoires chroniques. Cet objectif sera décliné en 3 parties : - Objectif 1. Etudier l'association entre le risque de survenu de PR et la présence d'un asthme/atopie et d'expositions à un milieu de vie rural et aux animaux de compagnies dans l'enfance au sein de la cohorte E3N-EPIC - Objectif 2. Etudier l'association entre la privation alimentaire et le contexte socio-économique dans l'enfance et le risque de survenue ultérieure de PR au sein de la cohorte E3N-EPIC - Objectif 3. Etudier l'association entre l'exposition aux polluants et aux ultra-violets dans l'enfance et le risque de survenue ultérieure d'une PR au sein de la cohorte E3N-EPIC La thèse s'inscrit dans le cadre du projet international ENVI-RA (impact of ENVIronmental factors and gene-environment interaction in the development of Rheumatoid Arthritis). Le projet repose sur l'analyse de la cohorte de femmes issues de la population générale (E3N-EPIC) et au sein de laquelle les cas de PR ont été récemment validés (964 cas dont : 266 prévalentes et 698 incidentes). Les données nécessaires sont déjà disponibles : notion d'asthme, exposition à des pneumo-allergènes (animaux de compagnies, avoir vécu à la ferme > 3 mois), importance de la privation alimentaire dans l'enfance, exposition aux dioxines et l'exposition aux UV. Dans la cohorte E3N-EPIC, les analyses porteront sur les cas de PR incidentes, dans le cadre d'analyses de type exposés/non-exposés. Des modèles de Cox multivariés, utilisant l'âge en échelle de temps, permettront de définir les hazard ratios et leurs intervalles de confiance du risque de PR selon les facteurs d'exposition étudiés. Les facteurs de confusions potentiels seront pris en compte dans le modèle multivarié, et des interactions entre les variables seront recherchées. Ce projet permettra peut-être de mieux comprendre la physiopathologie de la PR et d'identifier d'éventuelles associations entre risque de PR et asthme ou expositions environnementales dans l'enfance au sein d'une cohorte prospective. En cas d'association, des mesures de prévention dans les populations à risque pourraient être mises place.

The role of the exposome as well as the period of exposure in the genesis of future chronic and/or inflammatory disease now seems clear. Rheumatoid arthritis (RA) is an autoimmune disease characterised by a preclinical, or asymptomatic, phase during which autoantibodies (anti-citrullinated protein antibodies (ACPAs)) are present for years before the first symptoms of the disease. Only smoking has been found to be reproducibly associated with RA. It increases the citrullination of amino acids in the pulmonary alveoli, inducing the appearance of ACPAs, well before the emergence of the disease. Furthermore, the elevation of ACPAs was also found to be strongly associated with asthma, in patients sampled before the diagnosis of RA, independently of their smoking status. This association between asthma and RA therefore highlights: 1/ the involvement of the lung in the genesis of these two pathologies; 2/ the importance of early exposure during life and the risk of developing RA later on. Thus, exposure to environmental factors in childhood, particularly airborne ones, could be the common denominator between these two diseases. The objective of this project is therefore to study exposure to early/childhood environmental factors and the risk of developing chronic inflammatory rheumatism. This objective will be broken down into 3 parts: - Objective 1: To study the association between the risk of developing RA and the presence of asthma/atopy and exposures to a rural environment and pets in childhood in the E3N-EPIC cohort - Objective 2: To investigate the association between food deprivation and socio-economic background in childhood and the risk of subsequent RA in the E3N-EPIC cohort - Objective 3: To investigate the association between exposure to pollutants and ultraviolet radiation in childhood and the risk of subsequent RA in the E3N-EPIC cohort The thesis is part of the international project ENVI-RA (impact of ENVIronmental factors and gene-environment interaction in the development of Rheumatoid Arthritis). The project is based on the analysis of the female cohort from the general population (E3N-EPIC) in which the cases of RA have recently been validated (964 cases including: 266 prevalent and 698 incident). The necessary data are already available: notion of asthma, exposure to pneumo-allergens (pets, having lived on a farm > 3 months), importance of food deprivation in childhood, exposure to dioxins and UV exposure. In the E3N-EPIC cohort, the analyses will focus on incident RA cases, using exposed/unexposed analyses. Multivariate Cox models, using age as a time scale, will be used to define hazard ratios and their confidence intervals of RA risk according to the exposure factors studied. Potential confounding factors will be taken into account in the multivariate model, and interactions between variables will be investigated. This project may lead to a better understanding of the pathophysiology of RA and to the identification of possible associations between RA risk and asthma or childhood environmental exposures in a prospective cohort. If associations are found, preventive measures in at-risk populations could be implemented.