COVID Long Olfactif et Maladie d'Alzheimer :Mécanismes physiopathologiques partagés, défis diagnostiques et nouvelles approches thérapeutiques

Olfactory Post-Acute COVID-19 Syndrome and Early Alzheimer's:Shared Pathways, Diagnostic Challenges, and Novel Therapeutic Approaches

• Auteur / Autrice : Clair Vandersteen-gilardi
• Direction : Auriane Gros, Xavier Fernandez
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Recherche Clinique et Thérapeutique
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cognition Behaviour Technology (Nice)

Mots clés

Mots clés libres

COVID long

Alzheimer

Dysosmie

Rééducation olfactive

Mémoire sémantique

Écriture manuscrite

Post acute covid 19 syndrome

Alzheimer

Dysosmia

Olfactory training

Semantic memory

Handwriting kinetics

Résumé

La recherche en olfaction connait actuellement un regain d'intérêt secondaire à la pandémie de COVID-19 qui sévit depuis fin 2019 et qui impacte l'olfaction de plus de la moitié des patients contractant cette maladie. L'apparition soudaine d'une perte partielle (hyposmie) ou totale (anosmie) de l'odorat est maintenant reconnue comme hautement prédictive d'une infection par le SRAS-COV-2 et peut parfois n'être que le seul symptôme dans 11 à 26 % des cas. En l'état actuel des connaissances, 6 et 12 mois après l'infection par la COVID-19, respectivement 60% et 30% des patients conservent une plainte olfactive. Une perte olfactive durable peut être à l'origine d'une dégradation de la qualité de vie8, de mauvaises habitudes alimentaires, de modifications des relations sociales, de troubles psychiatriques tels que la dépression, l'anxiété ou l'anorexie et ses conséquences nutritionnelles, et enfin de troubles cognitifs. Ces éléments s'ajoutent aux conséquences professionnelles des métiers usant de l'olfaction (sommelier, nez, restaurateurs, professionnels de la sécurité civile et industrielle [gaz, brulé], militaires…). Nos travaux préliminaires ont permis de souligner le caractère central de l'atteinte olfactive post-COVID-19 persistante (≥5 mois). Cette singularité s'oppose aux atteintes périphériques traditionnelles des pertes olfactives post-virales non-COVID. En revanche, la compréhension fine de la physiopathologie et des conséquences neurocognitives de cette atteinte reste incomplète mais nécessaire, principalement dans l'objectif d'optimiser la prise en charge de ces patients. Certains arguments chez ces patients, anosmiques ou hyposmiques post COVID, permettent d'affirmer la pénétration du Sars-Cov-2 dans le système nerveux central à l'origine d'atteintes neurologiques focales, d'un hypo métabolisme cérébral cortical (principalement orbito-frontal et pariéto-occipital bilatéral) et notamment d'une atteinte cognitive globale impliquant la mémoire et les fonctions exécutives. Par ailleurs, certaines cytokines inflammatoire (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL10, TNF-a, IFN-gamma) pourvoyeuses de déclin cognitifs et d'atrophie localisées sont intensément produites au cours d'une COVID-19, dans le sang et dans le LCR. Cet orage inflammatoire, tout comme la réaction immunitaire cellulaire à l'encontre des Coronavirii, est connu pour favoriser la démyélinisation. Ce constat nous fait poser la question d'un lien potentiel entre l'aggravation, ou pire, l'émergence d'une maladie neurodégénérative (MND) du spectre d'Alzheimer (AZ) suite à une infection par la COVID-19. De nombreuses maladies virales sont déjà connues pour potentialiser l'accumulation de protéines Amyloïde-beta-42, protéine aux propriétés antivirales et anti microbiennes, dans le système nerveux central (SNC) au cours d'une inflammation majeure. Dans AZ, cette protéine en trop grande concentration précipite dans le SNC et participe à la physiopathologie neurodégénérative. Tout comme l'Amyloïde-beta-42, la protéine alpha-Synucléïne, peptide antimicrobien, peut dans ces mêmes conditions infectieuses, s'accumuler et conduire à une MND du spectre de la maladie de Parkinson (PK). Ce lien hypothétique est d'autant plus possible qu'une perte olfactive peut être le témoin précoce d'une atteinte neurodégénérative, comme la maladie de parkinson (PK) ou la maladie d'Alzheimer (AZ) et présente des caractéristiques intrinsèques similaires avec l'atteinte post-COVID, impactant l'identification des odorants, dimension olfactive sollicitant préférentiellement les fonctions cognitives supérieures23. Les aires associatives sensorielles et motrices semblent être celles qui sont touchées en premier24 par ces MND, supposant qu'il est possible d'anticiper l'apparition clinique d'une MND en dépistant des modifications sensorielles et motrices chez les patients, impliquant alors l'olfaction et la motricité fine. Bien qu'elle soit séduisante dans le diagnostic précoce de MND, l'olfaction prise isolément n'est pas suffisante, en particulier dans la population générale, puisque d'autres pathologies propres à l'ORL ou aux voies olfactives peuvent l'impacter. Il est ainsi primordial de développer d'autres mesures olfactives et motrices pour documenter ces atteintes, parallèlement aux bio marqueurs, aux imageries fonctionnelles et aux analyses génétiques et moléculaires. Les objectifs de cette thèse sont de documenter l'atteinte centrale morphologique (IRM), fonctionnelle (IRM fonctionnelle – électrophysiologie), sensorielle (olfaction) et motrice (épreuve motrices périphériques) d'une perte olfactive post-COVID et de les comparer avec les atteintes séquellaire d'une MND.

Olfaction research is currently experiencing a resurgence of interest secondary to the SARS-COV-19 pandemic that has been raging since late 2019, impacting the olfaction of more than half of the patients contracting this disease. The sudden onset of partial (hyposmia) or total (anosmia) loss of smell is now recognised as highly predictive of SARS-COV-2 infection and may sometimes be the only symptom in 11-26% of cases. Currently, at 12 months after infection with COVID-19, 30% of patients report olfactory complaint. Long-term loss of smell can lead to a deterioration in quality of life , poor eating habits, changes in social relationships, psychiatric disorders such as depression, anxiety or anorexia and its nutritional consequences, and finally cognitive disorders. These elements are added to the professional consequences of professions using olfaction (sommelier, nose perfumer, restaurant owners, civil and industrial security professionals [gas, burnt], military...). Our preliminary work has highlighted the central involvement in case of a persistent (5,5 months) post-COVID-19 olfactory impairment. This singularity contrasts with the traditional peripheral impairment of non-COVID post-viral olfactory loss. On the other hand, a detailed understanding of the pathophysiology and neurocognitive consequences of this disorder remains incomplete but necessary, mainly in order to optimise the management of these patients. Certain arguments in these patients, anosmic or hyposmic post COVID, make it possible to affirm the penetration of Sars-Cov-2 into the central nervous system leading to focal neurological damage, cortical cerebral hypo-metabolism (mainly orbitofrontal and bilateral parieto-occipital) and in particular a global cognitive damage involving memory and executive functions. In addition, certain inflammatory cytokines (IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL10, TNF-a, IFN-gamma) that cause localized cognitive decline and atrophy are intensely produced during COVID-19, in blood and CSF. This inflammatory storm, like the cellular immune response to Coronavirii, is known to promote demyelination. This raises the question of a potential link between the aggravation, or worse, the emergence of a neurodegenerative disease (ND) of the Alzheimer spectrum (AZ) following infection with COVID-19. Many viral diseases are already known to potentiate the accumulation of Amyloid-beta-42, a protein with antiviral and antimicrobial properties, in the central nervous system (CNS) during major inflammation. In AZ, this protein in too high a concentration precipitates in the CNS and participates in neurodegenerative pathophysiology. Like Amyloid-beta-42, the antimicrobial peptide alpha-synuclein protein can, under the same infectious conditions, accumulate and lead to ND of the Parkinson's disease spectrum (PK). This hypothetical link is all the more possible as an olfactory loss may be an early sign of a neurodegenerative disorder, such as Parkinson's disease (PD) or Alzheimer's disease (AD), and has similar intrinsic characteristics with post-COVID disease, impacting on the identification of odorants, an olfactory dimension that preferentially solicits the higher cognitive functions. The sensory and motor associative areas seem to be the first to be affected by these NDs, suggesting that it is possible to anticipate the clinical onset of ND by detecting sensory and motor changes in patients, involving olfaction and fine motor skills. Although attractive for the early diagnosis of ND, olfaction alone is not sufficient, especially in the general population, since other pathologies specific to the ENT or olfactory pathways may impact it. It is therefore essential to develop other olfactory and motor measures to document these disorders, in parallel with biomarkers, functional imaging and genetic and molecular analyses. The objectives of this thesis are to document the central sensory (olfaction) and motor (peripheral motor testing) impairment of a post-COVID olfactory loss and to compare them with the sequelae of MND.