Réseaux de neurones en graphes et modèle de langage des protéines pour révéler le code combinatoire de l'olfaction

Graph neural networks and protein language models to reveal the combinatorial code of olfaction

• Auteur / Autrice : Matej Hladiš
• Direction : Sébastien Fiorucci, Jérémie Topin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 19/06/2024
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences fondamentales et appliquées (Nice ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie (Nice)
• Jury : Président / Présidente : Frédéric Precioso
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Sébastien Fiorucci, Jérémie Topin, Frédéric Precioso, Alessandra Carbone, Marco Gori, Richard C. Gerkin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Alessandra Carbone, Marco Gori

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modélisation prédictive

Récepteurs olfactifs

Récepteurs couplés aux protéines G

Réseaux neuronaux graphiques

Mots clés libres

Réseaux de neurones en graphes

Modèles de langage de protéines

Interactions protéine-molécule

Récepteurs olfactifs

RCPG

Prédiction de la qualité des odeurs

Graph neural networks

Protein language models

Protein-molecule interactions

Olfactory receptors

GPCR

Odor quality prediction

Résumé

Les mammifères identifient et interprètent une myriade de stimuli olfactifs par un mécanisme de codage complexe reposant sur la reconnaissance des molécules odorantes par des centaines de récepteurs olfactifs (RO). Ces interactions génèrent des combinaisons uniques de récepteurs activés, appelées code combinatoire, que le cerveau humain interprète comme la sensation que nous appelons l'odeur. Jusqu'à présent, le grand nombre de combinaisons possibles entre les récepteurs et les molécules a empêché une étude expérimentale à grande échelle de ce code et de son lien avec la perception des odeurs. La révélation de ce code est donc cruciale pour répondre à la question à long terme de savoir comment nous percevons notre environnement chimique complexe. Les RO appartiennent à la classe A des récepteurs couplés aux protéines G (RCPG) et constituent la plus grande famille multigénique connue. Pour étudier de façon systématique le codage olfactif, nous avons développé M2OR, une base de données exhaustive compilant les 25 dernières années d'essais biologiques sur les RO. À l'aide de cet ensemble de données, un modèle d'apprentissage profond sur mesure a été conçu et entraîné. Il combine l'intégration de jetons [CLS] d'un modèle de langage des protéines avec des réseaux de neurones en graphes et un mécanisme d'attention multi-têtes. Ce modèle prédit l'activation des RO par les odorants et révèle le code combinatoire résultant pour toute molécule odorante. Cette approche est affinée en développant un nouveau modèle capable de prédire l'activité d'un odorant à une concentration spécifique, permettant alors d'estimer la valeur d'EC50 de n'importe quelle paire OR-odorant. Enfin, les codes combinatoires dérivés des deux modèles sont utilisés pour prédire la perception olfactive des molécules. En incorporant des biais inductifs inspirés par la théorie du codage olfactif, un modèle d'apprentissage automatique basé sur ces codes est plus performant que l'état de l'art actuel en matière de prédiction d'odeurs. À notre connaissance, il s'agit de l'application la plus aboutie liant le code combinatoire à la prédiction de l'odeur d'une molécule. Dans l'ensemble, ce travail établit un lien entre les interactions complexes molécule odorante-récepteur et la perception humaine.

Mammals identify and interpret a myriad of olfactory stimuli using a complex coding mechanism involving interactions between odorant molecules and hundreds of olfactory receptors (ORs). These interactions generate unique combinations of activated receptors, called the combinatorial code, which the human brain interprets as the sensation we call smell. Until now, the vast number of possible receptor-molecule combinations have prevented a large-scale experimental study of this code and its link to odor perception. Therefore, revealing this code is crucial to answering the long-term question of how we perceive our intricate chemical environment. ORs belong to the class A of G protein-coupled receptors (GPCRs) and constitute the largest known multigene family. To systematically study olfactory coding, we develop M2OR, a comprehensive database compiling the last 25 years of OR bioassays. Using this dataset, a tailored deep learning model is designed and trained. It combines the [CLS] token embedding from a protein language model with graph neural networks and multi-head attention. This model predicts the activation of ORs by odorants and reveals the resulting combinatorial code for any odorous molecule. This approach is refined by developing a novel model capable of predicting the activity of an odorant at a specific concentration, subsequently allowing the estimation of the EC50 value for any OR-odorant pair. Finally, the combinatorial codes derived from both models are used to predict the odor perception of molecules. By incorporating inductive biases inspired by olfactory coding theory, a machine learning model based on these codes outperforms the current state-of-the-art in smell prediction. To the best of our knowledge, this is the most comprehensive and successful application of combinatorial coding to odor quality prediction. Overall, this work provides a link between the complex molecule-receptor interactions and human perception.