Différences de susceptibilité à l'anxiété selon le sexe : importance de la cinétique de maturation des réseaux périneuronaux du système habénulo-interpédonculaire

Sex differences in susceptibility to anxiety : the importance of perineuronal nets maturation kinetics in the habenulo-interpeduncular system

• Auteur / Autrice : Niels Fjerdingstad
• Direction : Thomas Lamonerie, Fabien D'Autréaux
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Interactions moléculaires et cellulaires
• Date : Soutenance le 18/12/2024
• Etablissement(s) : Université Côte d'Azur
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de biologie Valrose (Nice)
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université Côte d’Azur (Nice ; 2020-....)
• Jury : Président / Présidente : Pascale Chavis
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pascale Chavis, Ariel Di Nardo, Arnaud Tanti, Anne-Amandine Chassot
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Pascale Chavis, Ariel Di Nardo

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pathologie

Modèles animaux

Neurobiologie

Mots clés libres

Neurobiologie

Modèle animal

Pathologie humaine

Développement

Neurobiology

Animal model

Human pathology

Development

Résumé

Le système de récompense compose un ensemble de circuits neuronaux responsable de moduler chez l'animal des comportements complexes et adaptés à l'environnement, et joue ainsi un rôle essentiel à la survie. Le dysfonctionnement de tels circuits peut engendrer des pathologies psychiatriques, telles que les troubles anxieux. Parmi les composants du système de récompense, le système habénulo-interpédonculaire (HIPS), constitué de l'habénula médiane (MHb) et de sa principale cible, le noyau interpédonculaire (IPN), émerge comme un acteur clé au sein du système de récompense. Son implication dans des pathologies psychiatriques, et son expression post-natale du facteur de transcription Otx2, un gène impliqué dans les troubles psychiatriques, font du HIPS un sujet d'étude pertinent pour mieux comprendre de telles pathologies. Les pathologies psychiatriques sont le plus souvent diagnostiquées chez l'adulte, mais l'hypothèse neuro-développementale argumente une origine plus précoce, notamment durant des périodes, nommées périodes critiques, durant lesquelles la maturation des circuits neuronaux est particulièrement vulnérable à l'interaction de facteurs génétiques et environnementaux. Les réseaux périneuronaux (PNN) jouent un rôle clé durant ces périodes et contribuent au maintien des comportements appris et de la réponse au stress. Des expériences stressantes durant de telles périodes peuvent impacter la maturation du circuit, notamment au niveau des PNN, et imprimer des altérations physiologiques à long terme. En plus de leur origine précoce, les troubles psychiatriques exhibent également d'importantes distinctions en terme de prévalence et sur le plan symptomatique entre hommes et femmes. Or, de nombreuses études montrent une différence dans la vitesse de maturation du cerveau entre les sexes, celle-ci étant par ailleurs influencée par les hormones sexuelles. Ces travaux de thèse visent ainsi à mieux comprendre sur le modèle de la souris comment une interaction entre des facteurs génétiques et environnementaux peut introduire une susceptibilité à un trouble psychiatrique, via l'étude développementale post-natal du HIPS, et en mettant l'accent sur les PNN et différences observées entre mâles et femelles.L'utilisation de protocole de stress et de marqueurs d'activation neuronale Fos et Egr1 ont permis d'identifier une période correspondant à la puberté chez la souris mâle, durant laquelle un stress induit une susceptibilité à de l'anxiété chez le mâle, mais pas la femelle. Le HIPS, et en particulier son sous-circuit Otx2-positif (HIPOPS), montre une importante activation neuronale en réponse au stress prépubère, et son altération génétique abolit les phénotypes moléculaires et comportementaux liés au stress, soulignant son rôle direct dans la susceptibilité à l'anxiété.Afin de mieux comprendre les mécanismes sous-jacents et le dimorphisme sexuel mis en évidence, l'utilisation de marquage fluorescent de Egr1 au sein de l'IPN après un stress chronique mené à différentes périodes temporelles a révélé que les cellules Otx2+ ne répondent pas au stress chez les femelles comme elles le font chez les mâles durant la période temporelle identifiée précédemment. En revanche, une telle réponse est mise en évidence de manière plus précoce chez les deux sexes. Ces périodes temporelles corrèlent avec la période de maturation des PNN au sein de l'IPN pour chacun des sexes. Un stress chronique durant ces périodes perturbe leur maturation. Leur dégradation enzymatique altère la réactivité au stress des cellules Otx2+ de l'IPN, et la réponse comportemental de type anxieux à long terme.Ces travaux démontrent ainsi l'installation d'une susceptibiltié à l'anxiété durant une période prépubère via l'interaction entre des facteurs génétiques (Otx2) et environnementaux (stress) au sein du HIPOPS, et suggèrent que les PNN dans l'IPN jouent un rôle clé dans l'installation de la susceptibilité à l'anxiété chez les deux sexes.

The reward system consists of a set of neuronal circuits responsible for modulating complex and adaptive behaviors in animals, playing a crucial role in survival. Dysfunctions within this system can lead to psychiatric disorders, such as anxiety disorders. Among the components of the reward system, the habenulo-interpeduncular system (HIPS), composed of the medial habenula (MHb) and its primary target, the interpeduncular nucleus (IPN), has emerged as a key player within the reward system. Its involvement in psychiatric disorders and the postnatal expression of the transcription factor Otx2, a known susceptibility gene for such disorders, make the HIPS a relevant subject of study to better understand these pathologies. While psychiatric disorders are most often diagnosed in adulthood, the neurodevelopmental hypothesis suggests an earlier origin, particularly during critical periods in which neuronal circuits are highly vulnerable to the interaction of genetic and environmental factors. Perineuronal nets (PNN) play a key role during these periods, and help maintain learned behaviors and stress responses. Stress experiences during PNN formation can lock in circuit changes, leaving long-term effects on brain function.In addition to their early roots, psychiatric disorders also exhibit significant differences in prevalence and symptomatology between men and women. Numerous studies have shown that brain maturation rates differ by sex and are further influenced by sex hormones. This PhD work aims to better understand, using a mouse model, how the interaction between genetic and environmental factors can lead to susceptibility to psychiatric disorders through the postnatal developmental study of HIPS, with a focus on PNN and the differences observed between males and females.The use of stress protocols and neuronal activation markers Fos and Egr1 has allowed to identify a period corresponding to puberty in male mice, during which stress induces anxiety susceptibility in males but not in females. The HIPS, and particularly its Otx2-positive subcircuit (HIPOPS), exhibits significant neuronal activation in response to prepubertal stress, and its genetic alteration abolishes the molecular and behavioral stress-related phenotypes, highlighting its direct role in anxiety susceptibility.To better understand the underlying mechanisms and the observed sexual dimorphism, fluorescent labeling of Egr1 within the IPN after chronic stress applied at different time periods revealed that Otx2+ cells do not respond to stress in females as they do in males during the previously identified time period. However, such a response is detected earlier in both sexes. These time periods correlate with the maturation of PNNs within the IPN for each sex. Chronic stress during these periods disrupts their maturation. Enzymatic degradation of PNNs alters the stress reactivity of Otx2+ cells in the IPN and the long-term anxiety-like behavioral response.Thus, this work demonstrates the establishment of anxiety susceptibility during a prepubertal period through the interaction between genetic (Otx2) and environmental (stress) factors within HIPOPS, and suggests that PNNs in the IPN play a key role in the development of anxiety susceptibility in both sexes.