Etude des relations PK/PD du busulfan dans la cadre de l'Observatoire national chez l'enfant

Pk/PD relation study on busufan used in pediatrics (French national Observatoire)

• Auteur / Autrice : David Combarel
• Direction : Angelo Paci
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Radiothérapie Moléculaire et Innovation Thérapeutique
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : The Cell death, Immunity and Therapeutic Innovation
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Busulfan

Oncologie

Pediatrie

Pharmacologie

Conditionnement de greffe

Hématologie

Busulfan

Oncology

Pediatrics

Pharmacology

Hematopoietic Stem cell transplantation

Hematologie

Résumé

C'est dans le cadre de l'observatoire busulfan, où sont recueillies les données pharmacocinétiques de plus de 1000 jeunes patients répartis sur 19 centres, que s'effectuera ce travail de doctorat afin de répondre aux questions suivantes : 1. Déterminer les relations PK/PD du busulfan à partir des données de cette cohorte et établir des zones thérapeutiques propres à chaque situation (protocoles, pathologies, age,…) 2. Prédire l'accumulation qui survient au cours du protocole par un modèle PK 3. Explorer le rôle de l'inflammation dans le métabolisme et la maladie veino-occlusive du foie Le busulfan est un anticancéreux indiqué dans le conditionnement des greffes des cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez l'adulte et l'enfant dont le mode d'action passe par l'alkylation de l'ADN. Ces greffes de CSH sont principalement utilisés dans le traitement des hémopathies malignes (leucémie aigüe, syndrome myélodysplasique, lymphome non hodgkinien), les déficits immunitaires, les hémoglobinopathies, la lymphohistiocytose, l'ostéopétrose mais aussi dans certaines maladies métaboliques (adrénoleucodystrophie, maladie de Hurler…). Le busulfan possède actuellement l'AMM pour différents protocoles dans les conditionnements de greffe que ce soit en association avec le cyclophosphamide, la fludarabine, ou le melphalan. Le schéma d'administration classique repose sur une injection intraveineuse (perfusion de 2 heures) toutes les 6 heures pendant 4 jours soit un total de 16 injections. Cet alkylant possède une marge thérapeutique étroite mais, de plus, il existe une forte variabilité pharmacocinétique notamment en pédiatrie ce qui le rend candidat au suivi thérapeutique pharmacologique. La forte variabilité pharmacocinétique provient de la métabolisation du busulfan. En effet cette métabolisation passe principalement par la conjugaison au glutathion via la glutathion S-transférase (GST) dont l'activité dépend de l'âge. Néanmoins, le modèle de population réalisé en pédiatrie a montré que le poids était une covariable plus significative que l'âge. C'est pourquoi les posologies de busulfan diffèrent selon le poids de l'enfant. Le suivi thérapeutique du busulfan a un intérêt double puisqu'il permet d'optimiser la prise de greffe tout en évitant la survenue de toxicité. Ainsi, il a été montré des relations entre l'aire sous la courbe et l'efficacité et la survenue de toxicité et, de plus, une zone thérapeutique par dose a été définie. Le suivi thérapeutique du busulfan se fait sur la dose 1 afin de pouvoir rendre l'estimation de l'AUC et, si nécessaire, l'adaptation de la posologie afin de rentrer dans les cibles définies. Des monitorings peuvent également être effectués sur les doses 9 et 13 pour s'assurer de la bonne adéquation entre la modification de la posologie et l'exposition obtenue. Dans le cadre de ce suivi thérapeutique, un observatoire a été mis en place en pédiatrie afin, d'une part, d'accompagner l'utilisation du busulfan IV en réalisant un ajustement de posologie si cela est nécessaire et, d'autre part, de recueillir les données cliniques afin de sécuriser l'utilisation du busulfan dans les protocoles où il est impliqué.

Busulfan is an anticancer drug indicated for the conditioning of hematopoietic stem cell transplants (HSC) in adults and children, whose mode of action involves the alkylation of DNA. These HSC transplants are mainly used in the treatment of hematological malignancies (acute leukemia, myelodysplastic syndrome, non-Hodgkin's lymphoma), immune deficiencies, hemoglobinopathies, lymphohistiocytosis, osteopetrosis, but also in certain metabolic diseases (adrenoleukodystrophy, Hurler's disease...). Busulfan currently has marketing authorization for various protocols in graft packaging, whether in combination with cyclophosphamide, fludarabine, or melphalan. The classic administration scheme is based on one intravenous injection (2-hour infusion) every 6 hours for 4 days, for a total of 16 injections. This alkylating agent has a narrow therapeutic margin but, in addition, there is a high pharmacokinetic variability, particularly in pediatrics, which makes it a candidate for pharmacological therapeutic monitoring. The high pharmacokinetic variability is due to the metabolism of busulfan. Indeed, this metabolism mainly involves conjugation with glutathione via glutathione S-transferase (GST), whose activity depends on age. Nevertheless, the population model carried out in pediatrics showed that weight was a more significant covariate than age. Therefore, busulfan dosages differ according to the weight of the child. The therapeutic follow-up of busulfan has a double interest since it allows to optimize the graft intake while avoiding the occurrence of toxicity. Thus, relationships between the area under the curve and the efficacy and the occurrence of toxicity have been shown and, in addition, a therapeutic zone per dose has been defined. Therapeutic monitoring of busulfan is done on dose 1 in order to estimate the AUC and, if necessary, to adapt the dosage in order to reach the defined targets. Monitoring can also be performed on doses 9 and 13 to ensure that the change in dosage is consistent with the exposure obtained. Within the framework of this therapeutic follow-up, an observatory has been set up in pediatrics in order, on the one hand, to accompany the use of IV busulfan by adjusting the dosage if necessary and, on the other hand, to collect clinical data in order to secure the use of busulfan in the protocols in which it is involved. It is within the framework of the busulfan observatory, where pharmacokinetic data of more than 1000 young patients spread over 19 centers are collected, that this PhD work will be carried out in order to answer the following questions: 1. To determine the PK/PD relationships of busulfan from the data of this cohort and to establish therapeutic zones specific to each situation (protocols, pathologies, age,...) 2. Predict the accumulation that occurs during the protocol by a PK model 3. Explore the role of inflammation in metabolism and veno-occlusive liver disease