Etude des biomarqueurs immunitaires et épigénétiques chez les patients atteints d'un carcinome épidermoïde avancé.

Immune and epigenetic biomarkers assessments based on a basket prospective trial with Pembrolizumab and Vorinostat in patients with late-stage squamous cell carcinoma

• Auteur / Autrice : Miguel luis Francisco
• Direction : Christophe Le tourneau, Nicolas Servant
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences médicales et recherche clinique
• Date : Inscription en doctorat le 03/01/2022
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer et génôme: Bioinformatique, biostatistiques et épidémiologie d'un système complexe
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)

Mots clés

Mots clés libres

Squamous cell carcinomas

Tumor profiling

Epidrugs

Bioinformatics

Immunotherapy

Carcinome cellulaire squameux

Profilage de tumeurs

Médicaments épigénétiques

Bioinformatique

Immunothérapie

Résumé

Les cancers épidermoïdes (CE) sont parmi les cancers solides les plus fréquents chez l'homme, et restent actuellement une cause majeure de mortalité au niveau mondial. Leur incidence augmente significativement en raison de plusieurs facteurs de risque tels qu'une exposition importante à certains carcinogènes comme la consommation de tabac ou d'alcool, ainsi que la présence d'une infection au human papilloma virus (HPV). De récentes études intégrant les données génomiques, épigénétiques et d'expression génique ont mis en évidence à la fois certaines similitudes entre CE d'origines tissulaires différentes, mais également des altérations moléculaires spécifiques. Les CE de la tête et du cou, du col de l'utérus, du poumon, du vagin et du pénis présentent des altérations moléculaires similaires, justifiant un stratégie thérapeutique commune. Certaines cibles épigénétiques ont également été rapportées en lien avec la réponse immunitaire. L'immunothérapie a totalement bouleversé les traitements actuels avec des résultats impressionnants dans plusieurs types de cancer. Le taux de réponse à l'immunothérapie est aux alentours de 15 à 20 % dans les CE. Cependant, la majorité des patients n'y répond pas, justifiant la nécessité d'optimiser ces thérapies en utilisant des stratégies thérapeutiques combinatoires et en identifiant de nouveaux biomarqueurs de réponse. A partir de la littérature et de résultats préliminaires, nous posons l'hypothèse que les CE partagent certaines altérations moléculaires justifiant le développement clinique d'immunothérapies en association avec des épidrogues. Dans le contexte d'un projet européen ERAPERMED, complété par un financement de l'Agence de la Recherche contre le Cancer (ARC), l'essai clinique PEVOsq a recu les approbations réglementaires et a été initié fin 2020. L'essai clinique PEVOsq est un essai de phase II dont le but est d'évaluer l'activité anti-tumorale du pembrolizumab en association avec le vorinostat chez des patients atteints d'un CE avancé de la tête et du cou, du col de l'utérus, du poumon, du vagin ou du pénis. Les objectifs principaux de cette étude sont: 1. Explorer les modifications des biomarqueurs immunitaires et épigénétiques 2. Construire une base de données intégrant les profiles moléculaires et cliniques pour la décision thérapeutique Plus spécifiquement, en plus d'évaluer l'activité anti-tumorale du pembrolizumab en association avec le vorinostat chez les patients atteints de CE avancés, nous étudierons les éléments suivants: • Les liens entre biomarqueurs immunitaires et l'efficacité de l'association de drogues • Les modifications post-traitement des biomarqueurs immunitaires, moléculaires et épigénétiques • L'effet prédictif de l'environnement tumorale et des paramètres épigénétiques • L'effet prédicitf des biomarqueurs circulants Les analyses et intégrations multi-omiques seront réalisées sur les échantillons collectés à différent temps pendant le traitement des patients et leur suivi afin de mieux caractériser les mécanismes de réponse ou de résistance à l'association thérapeutique. Les analyses prévues incluent: • WES (Whole exome sequencing) sur échantillons tumoraux et sanguins de patients à l'inclusion des patients, • RNA-seq sur les échantillons tumoraux des patients à l'inclusion des patients, • Analyses épigénétiques afin d'évaluer le rôle de ces modifications comme prédicteurs de la réponse au traitement (méthylation, ChIP-seq, ATAC-seq), • Analyses HPV par PCR digital sur les patients HPV positifs afin d'évaluer la valeur pharmacodynamique du taux d'HPV circulant.

Squamous cell carcinomas (SCCs) can originate from various locations in the body and are among the most frequent solid cancers in humans, making it a major cause of death worldwide. Their incidence is significantly increasing due to several factors such as high exposure to carcinogens, smoking, alcohol consumption and human papilloma virus (HPV) infection. Integrated analyses of genomic, epigenetic and gene expression alterations point to significant similarities between SCCs from various locations, although certain molecular alterations can be specific to a particular type of SCC. SCCs of the head and neck, cervix, lung, anus, vagina and penis clearly share similar actionable molecular features, justifying a common therapeutic strategy. Epigenetic targeting has been reported to potentially prime the host immune response for subsequent immunotherapy. Immune therapies have upheaved cancer therapy today with impressive durable responses in several cancer types. Overall response rate was reported to be around 15%-20% in SCCs. However, many patients do no respond to treatment highlighting the need to optimize these therapies via combinatorial therapeutic strategies and identification of new biomarkers of response. Based on the literature and preliminary results, we hypothesize that SCCs share common molecular features that support the clinical development of an immunotherapy in combination with an epidrug. In the frame of an ERAPERMED project supplemented by a funding from the Agence de la Recherche contre le Cancer, PEVOSQ basket trial received regulatory approval and will start including patients in September 2020. The PEVOSQ prospective phase II basket trial aims to evaluate the antitumor activity of pembrolizumab in combination with vorinostat in patients with late stage SCC of the head and neck, cervix, lung, anus, vulva and penis. The main objectives of this study is to: 1. Explore the modifications of immune-related and molecular-epigenetic biomarkers 2. Build a database integrating molecular and clinical profiles for treatment decision More specifically, in addition to assessing the antitumor activity of pembrolizumab in combination with vorinostat in patients with recurrent and/or metastatic squamous cell carcinoma, we will study the following: • links between immune-related biomarkers and drug combination efficacy • post-treatment modifications of immune-related and molecular epigenetic biomarkers • predictive value of tumor microenvironment and epigenetic parameters • predictive value of circulating biomarkers Integrated multi-omics analyses will be performed on samples collected at different time points during patient treatment and follow-up in order to better understand the mechanism of response or resistance to this combination. Analyses planned include: • WES (Whole exome sequencing) on DNA from patients' tumor and blood (peripheral blood mononuclear cells) at baseline • RNA-Seq on tumor samples for RNA analysis from patients at baseline, • Global and genome-wide epigenetic analysis to evaluate the possible role of key epigenetic modifications as predictors of response to investigational drugs (Genome-scale DNA methylation, ChIP-Seq, and ATAC-Seq) • Circulating HPV DNA by droplet digital dPCR (ddPCR) on HPV positive patients to assess the predictive value of circulating HPV