Homéostasie calcique mitochondriale et cardiomyopathie métabolique : nouvelles stratégies thérapeutiques

Mitochondrial calcium homeostasis and metabolic cardiomyopathy:new therapeutic strategies

• Auteur / Autrice : Elodie Lamonzie
• Direction : Jérémy Fauconnier, Carmen Martinez
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/02/2022
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : PhyMedExp - Physiologie et Médecine Expérimentale du Coeur et des Muscles
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : 6 . Vésicules extracellulaires et maladies métaboliques

Mots clés

Mots clés libres

Troubles du rythme

Unipore calcique mitochondrial

Diabète

Homéostasie calcique

Coeur

Mitochondrie

Heart

Arrhythmia

Calcium homeostasis

Mitochondria

Mitochondrial calcium uniporter

Diabetes

Résumé

La cardiomyopathie diabétique (CMD) est caractérisée par une dysfonction ventriculaire et une élévation du risque de troubles du rythme et de mort subite. D'un point de vue cellulaire, des modifications du couplage excitation-contraction avec un changement de la durée du potentiel d'action, une altération de la libération du calcium du réticulum sarcoplasmique, ainsi qu'une dysfonction mitochondriale sont observés dans cette pathologie. Cependant, les mécanismes moléculaires qui régulent l'homéostasie calcique mitochondriale au stade pré-diabétique sont inconnus. Dans le cœur, une partie du calcium libéré par le réticulum sarcoplasmique au cours du potentiel d'action est captée par les mitochondries par l'intermédiaire de l'unipore calcique mitochondrial (MCUc). Ce calcium peut alors moduler la vitesse de synthèse de l'ATP au niveau de la matrice mitochondriale, nécessaire pour répondre à la demande énergétique. Or, toute variation même modérée du niveau d'ATP impact le couplage excitation-contraction et les troubles du rythme. Les objectifs de la thèse sont de déterminer la contribution du remodelage du MCUc dans la dysfonction cardiaque de la CMD, ainsi que d'évaluer l'impact de stratégies thérapeutiques innovantes régulant la fonctionnalité mitochondriale sur le développement de la CMD. Pour cela, des techniques de biologie moléculaire, de microscopie (FRET, confocale), d'électrophysiologie (patch-clamp, ECG) seront utilisées. Une meilleure compréhension de la régulation moléculaire de l'homéostasie calcique mitochondriale, ainsi que le test de candidats thérapeutiques pourraient faciliter la mise au point de stratégies thérapeutiques, en particulier chez des patients diabétiques.

Diabetic cardiomyopathy (DCM) is characterized by ventricular dysfunction and an increased risk of arrhythmias and sudden death. From a cellular point of view, changes in the excitation-contraction coupling with a change in the duration of the action potential, an alteration in the release of calcium from the sarcoplasmic reticulum, as well as mitochondrial dysfunction are observed in this pathology. However, the molecular mechanisms that regulate mitochondrial calcium homeostasis in the pre-diabetic stage are unknown. In the heart, some of the calcium released by the sarcoplasmic reticulum during the action potential is taken up by the mitochondria via the mitochondrial calcium uniporter (MCUc). This calcium can then modulate the rate of ATP synthesis in the mitochondrial matrix, necessary to meet energy demand. However, any variation in the level of ATP, even moderate, impacts the excitation-contraction coupling and arrhythmias. The goals of this PhD project are to determine the contribution of MCUc remodeling in cardiac dysfunction of DCM, and to assess the impact of innovative therapeutic strategies regulating mitochondrial functionality on the development of DCM. To do this, molecular biology, microscopy (FRET, confocal), electrophysiology (patch-clamp, ECG) techniques will be used. A better understanding of the molecular regulation of mitochondrial calcium homeostasis, as well as the testing of therapeutic candidates, could facilitate the development of therapeutic strategies, particularly in diabetic patients.