Impact de la perméabilisation de la barrière hémato-encéphalique par ultrasons focalisés sur le cerveau : une approche quantitative en IRM : une approche quantitative en IRM

Impact of blood-brain barrier permeabilisation by focused ultrasound on the brain : a quantitative MRI approach

• Auteur / Autrice : Sébastien Rigollet
• Direction : Emmanuel Barbier, Chantal Pichon
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physique pour les sciences du vivant
• Date : Soutenance le 21/11/2024
• Etablissement(s) : Université Grenoble Alpes
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale physique (Grenoble, Isère, France ; 1991-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut des neurosciences de Grenoble (Isère, France ; 2007-....)
• Jury : Président / Présidente : Mireille Albrieux
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marlène Wiart, Clemens Bos
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Cyril Lafon, Sharon Lori Bridal

Mots clés

Mots clés contrôlés

Barrière hématoencéphalique

Ultrasons focalisés de haute intensité

Mots clés libres

Ultrasons focalisés

IRM quantitative

Barrière hémato-Encéphalique

Focused ultrasound

Quantitative MRI

Blood-Brain barrier

Résumé

L'ouverture de la barrière hémato-encéphalique (BHE) induite par les ultrasons focalisés (FUS) offre des possibilités prometteuses pour l'administration durable de médicaments, mais nécessite une optimisation minutieuse pour l'efficacité et la sécurité cliniques. L'objectif de cette thèse est d'évaluer les effets biologiques secondaires potentiels de l'ouverture de la BHE induite par les ultrasons focalisés en utilisant des approches quantitatives d'IRM. Deux études principales ont été réalisées pour répondre à cette question. La première évaluera les changements cérébraux après un seul traitement FUS guidé par RM (MRgFUS) sur des rats afin d'évaluer le flux sanguin cérébral, la fraction du volume sanguin et la neuroinflammation de la procédure. La seconde étude vise à évaluer l'impact de traitements MRgFUS répétés sur le cerveau du rat en utilisant l'empreinte vasculaire MR et l'histologie. Nos résultats soulignent l'importance d'optimiser les paramètres de traitement afin d'équilibrer l'efficacité thérapeutique et les effets indésirables potentiels. En particulier, nos résultats mettent en garde contre une fréquence de traitement excessive dans les stratégies d'administration de médicaments antitumoraux et préconisent un examen attentif des intervalles de traitement pour atténuer l'agressivité tumorale induite par l'hypoxie. Nous avons également étudié l'effet combiné du MRgFUS et de l'injection d'un virus adéno-associé pour augmenter l'expression des gènes appauvris et restaurer le phénotype initial dans différents modèles de souris knock-out, ainsi que la biodistribution et les résultats du MRgFUS combiné au carboplatine et à la radiothérapie dans un modèle de glioblastome chez le rat F98.

Focused ultrasound (FUS) induced blood-brain barrier (BBB) opening offers promising avenues for sustained drug delivery, but requires careful optimisation for clinical efficacy and safety. The aim of this thesis is to evaluate the potential secondary bioeffects of FUS-induced BBB opening using quantitative MRI approaches. Two main studies were performed to address this issue. The first will assess the cerebral changes after a single MR-guided FUS (MRgFUS) treatment on rats to evaluate cerebral blood flow, blood volume fraction and neuroinflammation of the procedure. The second study aims to evaluate the impact of repeated MRgFUS on the rat brain using MR vascular fingerprinting and histology. Our findings highlight the importance of optimising treatment parameters to balance therapeutic efficacy with potential adverse effects. In particular, our results caution against excessive treatment frequency in anti-tumour drug delivery strategies; and advocate careful consideration of treatment intervals to mitigate hypoxia-induced tumor aggressiveness. We also investigated the combined effect of MRgFUS and adeno-associated viral injection to increase the expression of depleted genes and restore the initial phenotype in different knock-out mice model, as well as the biodistribution and outcome of MRgFUS combined with carboplatin and radiotherapy in an F98 rat model of glioblastoma.