Thèse en cours

Optimisation du potentiel de différenciation des progéniteurs myogéniques dérivés d'IPSCs humaines pour la modélisation des maladies neuromusculaires et le développement de plateformes cellulaires de criblage haut-débit.
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Auteur / Autrice : Anaïs Bleuzen
Direction : Nathalie DidierFrederic Relaix
Type : Projet de thèse
Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
Date : Inscription en doctorat le 03/01/2022
Etablissement(s) : Paris 12
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale
Equipe de recherche : Equipe RELAIX - Biologie du système neuromusculaire

Résumé

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Les avancées rapides en thérapie génique et la découverte constante de nouveaux médicaments pour le traitement des maladies neuromusculaires ont exacerbé le besoin de développer des plateformes cellulaires miniaturisées et standardisées reproduisant la structure native et les caractéristiques fonctionnelles du muscle squelettique. Cependant, dans les modèles existants souffrent encore d'un manque de maturation des myofibres et d'une fonctionnalité réduite. Ainsi, l'élaboration d'un muscle squelettique artificiel humain en 3D reste un défi majeur de l'ingénierie tissulaire. Dans ce domaine, les cellules souches pluripotentes induites humaines (hiPSCs) suscitent un intérêt croissant car elles peuvent être facilement amplifiées, donner accès à des cellules portant diverses mutations génétiques et permettre de développer des modèles isogéniques. Cependant, les protocoles actuels de différenciation myogénique des iPSCs sont sous-optimaux et doivent encore être améliorés pour atteindre un degré de maturité suffisant pour les constructions musculaires en 3D. En collaboration avec une société française spécialisée dans la production d'iPSCs selon une procédure industrielle pré-GMP, notre laboratoire a récemment développé un nouveau protocole permettant une différenciation myogénique efficace des hiPSCs (Bou Akar et al., in revision). De plus, nous avons mis au point des hydrogels biomimétiques favorisant la fusion des cellules myogéniques et la formation de myofibres matures à partir de cellules souches musculaires in vitro. Sur la base de ces expertises, les objectifs de ce projet de thèse sont : (1) d'optimiser la capacité de fusion et le degré de maturation des myofibres dérivées d'hiPSCs, (2) de développer un modèle de muscle squelettique humain en 3D à partir d'hiPSCs différenciées sur nos hydrogels. A plus long terme, ce modèle de muscle 3D sera dédié à la modélisation de maladies neuromusculaires et au criblage de nouveaux médicaments. D'autre part, nous envisageons d'évaluer le potentiel thérapeutique de ces constructions musculaires pour des approches de médecine régénérative, notamment pour la réparation des lésions musculaires volumétriques.