Facteurs pronostiques dans la néphropathie à IgA, étude de marqueurs des formes à mauvais pronostic : fibrose et prolifération extracapillaire.

Prognostic factors in IgA nephropathy, study of markers of poor renal outcomes: fibrosis and extracapillary proliferation.

• Auteur / Autrice : Melchior Chabannes
• Direction : Didier Ducloux
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Médecine, cancérologie, génétique, hématologie, immunologie
• Date : Inscription en doctorat le 09/12/2021
• Etablissement(s) : Bourgogne Franche-Comté
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Environnements, Santé (Dijon ; Besançon ; 2012-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interaction hôte-greffon-tumeur et ingénierie cellulaire et génique
• Partenaire(s) de recherche : établissement de préparation : Université de Franche-Comté (1971-....)

Mots clés

Mots clés libres

Macrophages

Nephropathie IgA

Score MEST

Tfh/tFr

Baff

SCD163

Baff

Tfh/Tfr

SCD163

Macrophages

IgA nephropathy

MEST Score

Résumé

La néphropathie à IgA est la première glomérulopathie primitive mondiale. Sa prévalence varie en fonction des régions du globe. En Europe, elle est de 2,5 pour 100 000 habitants. La néphropathie à IgA a une évolution généralement progressive avec 30-40% des patients évoluant vers l'insuffisance rénale terminale dans les 20 ans. Il existe cependant une grande variabilité des profils tant histologique que clinique, avec des formes prolifératives ou fibrosantes de pronostic rénal beaucoup plus sévère. Ainsi, la présence de croissants extracapillaires ou d'une atrophie/fibrose interstitielle (FIAT) importante sur la biopsie rénale est associée à une mauvaise évolution de la fonction rénale d'après le score MEST-C, score de référence sur le pronostic rénal des lésions histologiques. Malgré de nombreux progrès dans la compréhension de la physiopathologie de la maladie, les facteurs expliquant ou pouvant prédire l'évolution des patients avec des formes prolifératives ou fibrosantes ne sont pas bien caractérisés et nécessitent des explorations complémentaires. Les lymphocytes follicular Helper (Tfh) et regulatory follicular helper (Tfr) sont des sous populations de lymphocytes CD4+ qui sont essentielles dans la réponse humorale au niveau des centres germinatifs. La balance entre Tfh, plutôt pro-inflammatoire, et Tfr qui ont un rôle de contrôle de la réponse inflammatoire, est essentielle pour le bon déroulement de la réponse immunitaire. Un déséquilibre dans le ratio Tfh / Tfr est corrélé à l'activité et aux lésions rénales de pathologies comme le lupus ou les vascularites à ANCA. Il existe également un crosstalk entre ces lymphocytes et les lymphocytes B régulateurs jouant également un rôle dans le contrôle de la réponse humorale et de l'auto-immunité. Des études ont déjà montré l'augmentation du taux de Tfh et IL-21, la principale cytokine responsable de la polarisation vers Tfh, chez les patients avec une néphropathie à IgA. Cependant, aucune étude n'a étudié le ratio Tfh/fr et le taux de Breg dans la néphropathie à IgA. Notre hypothèse est que les patients avec une forme proliférative auront une balance Tfh/Tfr augmentée, pouvant être un lien avec une surexpression d'IL-21 et de BAFF. Dans ce cas, un traitement anti Baff, par anticorps monoclonal, comme le Belinumab, pourrait permettre de rétablir la balance et serait donc une perspective thérapeutique pour ces patients. Les macrophages sont des cellules essentielles dans la résolution de l'inflammation et la réparation des tissus. Il existe plusieurs sous types de macrophages avec les M1 associés à la phase aiguë de l'inflammation et les M2 associés à la phase de résolution de l'inflammation. Les M2 ont une grande plasticité cellulaire avec plusieurs sous types décrits tant chez l'homme que chez la souris. Les différents types de macrophages ont des propriétés précises et certains, comme le M2a, sont associés à des excès de fibrose pouvant conduire à des dysfonctions d'organes. Des équipes asiatiques ont déjà décrit l'association entre la sous population M2a et une sévérité des lésions mais l'étude n'avait pas de suivi à long terme des patients. De plus, les caractéristiques des lésions histologiques et l'évolution des patients sont connus pour être différentes entre la population caucasienne et la population asiatique. D'autres part une équipe chinoise a très récemment montré une corrélation entre l'infiltration macrophagique glomérulaire et la réponse au traitement immunosuppresseur dans la néphropathie à IgA. Enfin, dans les vascularites à ANCA la présence de macrophage est corrélée à la présence de croissants extracapillaires. Dans la néphropathie à IgA, les lésions de fibrose et la présence de croissants extracapillaires ont le plus mauvais impact pronostique sur l'évolution de la fonction rénale. La compréhension et la caractérisation des facteurs influençant la polarisation des macrophages et leur association aux lésions prolifératives ou de fibrose sont donc des pistes importantes dans cette pathologie. En nous appuyant sur une base de données déjà constituée avec l'évolution des patients sur parfois 10 ans et un travail préliminaire déjà réalisé dans l'équipe sur la caractérisation des macrophages (projet Fibrolution), nous prévoyons de caractériser les différents sous- types de macrophages au moment de la biopsie rénale et d'étudier leur corrélation avec l'évolution clinique des patients, ainsi qu'avec le score pronostique histologique MEST-C. Cette étude sera également associée à un suivi prospectif avec étude de marqueurs de fibrose sanguin et urinaire et un marqueur d'activité validé dans les vascularites à ANCA et les néphropathies lupique, le CD163 soluble.

IgA nephropathy is the first primary glomerulopathy worldwide. Its prevalence varies in different regions of the world. In Europe, it is 2.5 per 100,000 inhabitants. IgA nephropathy has a generally progressive course with 30-40% of patients progressing to end-stage renal disease within 20 years. However, there is great variability in both histological and clinical profiles, with proliferative or fibrosing forms having a much more severe renal prognosis. Thus, the presence of extracapillary crescents or significant interstitial atrophy/fibrosis (FIAT) on renal biopsy is associated with a poor evolution of renal function according to the MEST-C score, the reference score on renal prognosis of histological lesions. Despite many advances in the understanding of the pathophysiology of the disease, the factors that explain or may predict the evolution of patients with proliferative or fibrosing forms are not well characterized and require further investigations. Follicular helper (Tfh) and regulatory follicular helper (Tfr) lymphocytes are subpopulations of CD4+ lymphocytes that are essential in the humoral response at the germinal centers. The balance between Tfh, which is pro-inflammatory, and Tfr, which have a role in controlling the inflammatory response, is essential for the proper functioning of the immune response. An imbalance in the Tfh / Tfr ratio is correlated with the activity and renal damage of pathologies such as lupus or ANCA vasculitis. There is also a crosstalk between these lymphocytes and the regulatory B cells that also play a role in the control of humoral response and autoimmunity. Studies have already shown increased levels of Tfh and IL-21, the main cytokine responsible for polarization to Tfh, in patients with IgA nephropathy. However, no studies have investigated the Tfh/fr ratio and Breg levels in IgA nephropathy. Our hypothesis is that patients with a proliferative form will have an increased Tfh/Tfr balance, which may be a link to IL-21 and BAFF overexpression. In this case, an anti-Baff treatment, by monoclonal antibody, such as Belinumab, could allow to restore the balance and would thus be a therapeutic prospect for these patients. Macrophages are essential cells in the resolution of inflammation and tissue repair. There are several subtypes of macrophages with M1 associated with the acute phase of inflammation and M2 associated with the resolution phase of inflammation. M2s have a high degree of cellular plasticity with several subtypes described in both humans and mice. The different types of macrophages have specific properties and some, such as M2a, are associated with excess fibrosis that can lead to organ dysfunction. Asian teams have already described the association between the M2a subpopulation and lesion severity, but the study did not include long-term follow-up of patients. Moreover, the characteristics of the histological lesions and the evolution of the patients are known to be different between the Caucasian and Asian populations. On the other hand, a Chinese team has very recently shown a correlation between glomerular macrophage infiltration and response to immunosuppressive therapy in IgA nephropathy. Finally, in ANCA vasculitis, the presence of macrophage is correlated with the presence of extracapillary crescents. In IgA nephropathy, fibrosis lesions and the presence of extracapillary crescents have the worst prognostic impact on the evolution of renal function. Understanding and characterizing the factors influencing macrophage polarization and their association with proliferative or fibrosis lesions are therefore important avenues in this pathology. Based on a database already constituted with the evolution of patients over sometimes 10 years and a preliminary work already carried out in the team on the characterization of macrophages (Fibrolution project), we plan to characterize the various subtypes of macrophages at the time of the renal biopsy and to study their correlation with the clinical evolution of the patients, as well as with the histological prognostic score MEST-C. This study will also be associated with a prospective follow-up with study of blood and urine fibrosis markers and a validated activity marker in ANCA vasculitis and lupus nephropathy, the soluble CD163.