Rôle des acides nucléiques du soi en tant que signaux de danger activant la voie de signalisation STING dans la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI)

Role of self nucleic acids as danger signals activating the STING signaling pathway in idiopathic pulmonary fibrosis (IPF)

• Auteur / Autrice : Dorian De moura rodrigues
• Direction : Nicolas Riteau, Isabelle Couillin
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Orléans
• Ecole(s) doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : INEM - Immuno-Neuro Modulation

Mots clés

Mots clés libres

Immunité innée

Fibrose

Sting

Interféron

Poumon

Fibrosis

Lung

Innate immunity

Interferon

Sting

Résumé

La fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) est la plus sévère des pathologies pulmonaires interstitielles. Elle se développe suite à des dommages répétés de l'épithélium alvéolaire et est caractérisée par une réparation dérégulée conduisant à des cicatrices tissulaires. Les causes de la FPI demeurent méconnues même si elle se développe souvent chez les fumeurs ou anciens fumeurs. Selon l'Organisation Mondiale de la Santé, la broncho-pneumopathie chronique obstructive (BPCO) est la troisième cause de décès dans le monde. L'exposition répétée à la fumée de cigarette est la principale cause de l'inflammation pulmonaire chronique et de l'emphysème, une complication majeure de la BPCO caractérisée par la destruction des parois alvéolaires. La BPCO et la FPI sont irréversibles et les traitements actuels présentent des efficacités limitées. Les événements immunologiques conduisant à ces pathologies ne sont pas bien compris. Notre équipe CNRS dirigée par le Dr Isabelle Couillin a pour objectif de décrypter les mécanismes physiopathologiques de ces maladies. Nous étudions les signaux de danger (molécules endogènes libérées suite à des stress/lésions cellulaires), les senseurs et les voies de signalisation impliqués lors des processus inflammatoires pulmonaires non infectieux. Nous avons précédemment identifié l'acide urique et l'ATP comme deux signaux de danger importants dans les processus fibrotiques. Ce projet de thèse est focalisé sur le rôle des acides nucléiques du soi en tant qu'activateurs de voies de signalisation innées telles que cGAS-STING en lien avec la production des interférons de type I et III. Nos publications récentes utilisant des modèles murins ont montré que la signalisation dépendante de STING favorise l'inflammation aiguë induite par l'exposition à la fumée de cigarette, tandis qu'elle présente un effet protecteur contre la fibrose pulmonaire. Le/la doctorant(e) réalisera des expériences in vivo et in vitro pour étudier les mécanismes des réponses dépendantes de la voie STING. Il/elle identifiera les types cellulaires impliqués ainsi que la contribution de l'interféron de type III. Les aspects translationnels liés à la voie STING dans la FPI / BPCO seront couverts par l'analyse d'échantillons de patients.

Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF), the most severe interstitial lung disease, is a devastating pathology caused by repeated alveolar epithelium injury and characterized by dysregulated alveolar repair leading to lung scarring. IPF has unknown causes even if it often develops in smokers or former smokers. According to the World Health Organization, chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is the third leading cause of death worldwide. Repeated exposure to cigarette smoke is the main cause of chronic pulmonary inflammation and emphysema, a major complication of COPD characterized by alveolar walls destruction. COPD and IPF are irreversible and current treatments display limited efficacy. The immunological events leading to these pathologies are not well understood. Our CNRS team led by Dr Isabelle Couillin aims to decipher the physiopathological mechanisms of these diseases. We study danger signals (endogenous molecules released following tissue damage), sensors and signaling pathways involved during lung sterile inflammatory processes. We previously identified uric acid and ATP as danger signals activating the NLRP3 inflammasome, leading to the maturation and secretion of interleukin 1 beta (IL-1b) an essential cytokine in fibrotic processes. This thesis project focuses on the role of self-nucleic acids as activators of innate signaling pathways such as cGAS-STING and its connections with type I and III interferons production. Our recent publications using mouse models showed that while STING enhances cigarette smoke-induced acute inflammation, it displays protective effect against pulmonary fibrosis. The PhD student will perform in vivo and in vitro experiments to investigate the mechanisms of STING-dependent responses. He/she will address the cell types involved as well as the contribution of type III interferon. Translational aspects related to STING pathway in human IPF/COPD will be covered through the analyses of patient samples.