Des hydrogels innovants pour des approches de « mini-cerveaux sur puce » afin d'étudier la maladie d'Alzheimer.

Innovative hydrogels for “minibrain-on-chip ” development to study Alzeimer's disease.

• Auteur / Autrice : Marta Sacchi
• Direction : Jean-Philippe Deslys, Isabelle Texier-nogues
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 28/09/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cea/DSV/Imeti/Sepia - Service Etude Prions et Infections Atypiques
• Partenaire(s) de recherche : référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)

Mots clés

Mots clés libres

Hydrogels

Organoïde cérébral

Organes sur puce

Mécanobiologie

Hydrogels

Cerebral organoids

Organs-on-chip

Mechanobiology

Résumé

Si les modèles de mini-organes en général et de “cerebral organoids”en particulier sont très prometteurs pour répondre à des attentes sociétales très fortes pour la médecine du futur et notamment de nouvelles approches de la maladie d'Alzheimer, leur développement de façon très reproductible et maitrisée à partir de quelques cellules souches pluripotentes (iPSC) représente un verrou technologique majeur. Un point absolument critique est la nature de la matrice extracellulaire (MEC) support utilisée pour le développement de l'organoïde. Elle joue un rôle clé tant par sa composition chimique que par ses propriétés mécaniques. Le choix des matrices supports dans les organes-sur-puce est encore très restreint et se divise grossièrement en deux: l'emploi de matrices « biologiques » et dérivées (e.g., MatrigelTM, MEC décellularisée, gels de fibrine ou collagène), et l'utilisation d'hydrogels synthétiques plus reproductibles et contrôlables (poly(éthylèneglycol) principalement) ou dérivés de polysaccharides (e.g., alginate, acide hyaluronique). Notamment, l'acide hyaluronique (HA) est un des composants principaux de la MEC, et possède des groupements chimiques modifiables de façon contrôlée pour introduire des séquences peptidiques d'adhésion cellulaire et des liens de réticulation clivables permettant le remodelage du gel sous l'action cellulaire. Les hydrogels obtenus possèdent de plus des propriétés mécaniques et rhéologiques modulables reproduisant celles des tissus mous. Les objectifs du présent projet sont donc : 1) développer des organoïdes cérébraux et hydrogels HA innovants pour proposer de nouvelles matrices supports pour la différentiation des iPSC en neurones ; 2) développer un savoir-faire commun sur l'impression 3D de bio-encres combinant hydrogels et iPSC ; 3) Développer de nouveaux modèles reproductibles permettant d'envisager l'industrialisation d'une technique de culture 3D pour l'instant réservée à la recherche fondamentale.

Cell-derived matrices, such as mouse-tumor-derived Matrigel, have allowed the successful generation of organoids, efficiently recapitulating tissue and disease pathology in vitro. However, the mechanical and biochemical variability within a single batch – and between batches – as well as the potential tumorigenicity of MatrigelTM could lead to experimental uncertainty and lack of reproducibility. Moreover, such matrices are poorly conducive to physical or biochemical manipulation, thus further hindering the translational potential of organoids. Advances in synthetic scaffolds have led to the development of well-defined biomimetic hydrogels with controlled features (i.e., crosslinking chemistry, polymer compositions) and physicochemical properties, such as mechanics (i.e., viscoelasticity), able to mimic closely the dynamics and functions of natural extracellular matrix in soft tissues, thus enabling to reproduce the way cells sense and remodel their microenvironment in vivo. Notably, the combination of different bioinspired dynamic crosslinks in a network of polysaccharide (i.e., hyaluronan and chondroitin sulfate) hydrogels, could give rise to new biochemically controlled materials, able to sustain cellular development and morphogenesis, under dynamic, physiological-like environments. In this context, the objective of the present PhD project is to investigate and develop new biocompatible and bioinspired 3D matrices that could efficiently support iPSC neural organoids growth and maturation, while providing the system with a higher degree of reproducibility and tailorability for the improvement of “cerebral organoid” in vitro models for the study of neurodegenerative diseases.