Evaluation de l'efficacité antinociceptive et de la tolérance de la Leu-Enképhaline vectorisée en nanoparticules de type squalène dans différents modèles expérimentaux de douleur chez le rat

Antinociceptive efficacy and tolerance of Leu-enkephaline nanoparticles (squalenes) in rat models

• Auteur / Autrice : Hadjer Benyahia
• Direction : Dan Benhamou, Philippe Sitbon
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Inscription en doctorat le 30/11/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Maladies et Hormones du Système Nerveux
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Nanoparticules

Vectorisation

Analgésie

Squalène

Leu-enképhaline

Squalene

Nanoparticles

Leu-enképhaline

Analgesia

Vectorisation

Résumé

Les opioïdes restent des agents analgésiques importants dans le traitement de la douleur chez l'être humain. Les agents agissant sur les récepteurs mu (notamment la morphine elle-même) sont les plus utilisés en clinique humaine. Malheureusement, cette catégorie de produits est également associée à des effets indésirables, généralement peu dissociables de leur effet analgésique. L'une des pistes pour éviter ces effets indésirables est d'utiliser des opioïdes existant naturellement, tels que les enképhalines. La Leu-enképhaline est un candidat intéressant, agent opioïde delta, mais sa durée d'action est très courte, rendant impossible son utilisation directe. Un moyen potentiel pour en conserver les propriétés tout en allongeant sa durée d'action est de vectoriser la Leu-enképhaline. Ceci a été réalisé dans le laboratoire de Pharmacie de l'Institut Galien qui a pu, dans une approche expérimentale. La vectorisation par encapsulation du produit dans des nanoparticules permet de diriger la molécule vers le site douloureux périphérique et pourrait permettre de prolonger la durée d'action jusqu'à obtenir un effet cliniquement utilisable, sans agir sur le système nerveux central donc sans les effets indésirables les plus néfastes des opioïdes. Le but de cette thèse est de prolonger l'approche préliminaire réalisée jusqu'ici en utilisant plusieurs modèles de douleur et différentes modalités d'administration dans un modèle murin. Une approche du site d'action sera également réalisée par une évaluation de la localisation à différents niveaux du système nerveux.

Opioids remain important analgesic agents in the treatment of human pain. Agents acting on mu receptors (including morphine itself) are the most widely used in human clinical practice. Unfortunately, this class of products is also associated with adverse effects, generally not easily dissociated from their analgesic effect. One way to avoid these adverse effects is to use naturally occurring opioids, such as enkephalins. Leu-enkephalin is an interesting candidate, a delta opioid agent, but its duration of action is very short, making its direct use impossible. One potential way to preserve its properties while extending its duration of action is to vectorize Leu-enkephalin. This has been done in the Pharmacy laboratory of the Institut Galien in a preliminary experimental approach. By encapsulating the product into nanoparticles, vectorization allows the molecule to be directed towards the peripheral pain site and could allow the duration of action to be extended until a clinically usable effect is obtained, without penetrating into the central nervous system and therefore without the most harmful opioid induced side effects. The aim of this thesis is to extend the preliminary approach carried out so far using several pain models and different administration modalities in a mouse model. The site of action will also be evaluated by localizing the different levels of action in the various parts of the central and peripheral nervous system.