Rôle de l'exposome dans le développement de la BronchoPneumopathie Chronique Obstructive (BPCO)

Role of the exposome in the development of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD)

• Auteur / Autrice : Clément Buissot
• Direction : Sophie Lanone, Patrice Coll
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/12/2021
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)

Mots clés

Mots clés libres

Bpco

Exposome

Chambre de simulation

Pollution atmosphérique

Copd

Exposome

Simulation chamber

Air Pollution

Résumé

La Bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO), troisième cause de mortalité dans le monde, est une pathologie caractérisée par un déclin progressif et irréversible de la fonction respiratoire entrainant à terme une insuffisance respiratoire. Cette pathologie présentant une grande variété phénotypique non élucidée, une étude des facteurs potentiellement responsables de ces différences interindividuelles est nécessaire. Bien que le tabagisme reste le premier facteur de risque identifié de la BPCO, d'autres facteurs génétiques et/ou environnementaux semblent avoir un rôle déterminant dans le développement de cette pathologie. Un nouveau paradigme associant aux pathologies adultes des origines développementales permet d'anticiper d'autres facteurs de risques potentiels. Il a notamment été montré que des sujets présentant un défaut du développement pulmonaire encourent un risque accru de développer une BPCO. Nous supposons que ce défaut du développement menant à une BPCO pourrait être induit par plusieurs éléments de l'exposome, soit la somme des expositions (environnementales, sociétales…) tout au long de la vie de l'individu et plus précisément durant les stades précoces. Ce projet de thèse propose donc d'étudier l'impact de l'exposome sur un modèle murin durant les stades les plus précoces du développement de l'appareil respiratoire et d'évaluer l'effet de cette exposition sur la survenue d'une BPCO à l'âge adulte. Le postulat initial est que cette exposition précoce impacte le développement pulmonaire et induise une susceptibilité à développer une BPCO. Il s'agira donc dans un premier temps de définir et générer les composantes des exposome. Ces exposomes seront, en premier lieu, constitués d'un mélange atmosphérique réaliste urbain présentant différents niveaux de pollution, apporté à l'aide d'un dispositif unique constitué d'une chambre de simulation atmosphérique multiphasique (CESAM) puis d'autres constituants (bruit, régime alimentaire, etc.) qui seront définis grâce aux résultats obtenus à travers des études de cohortes réalisées au sein du projet H2020 Remedia. Dans un second temps, les souris seront mises en contact avec les exposomes in-utero ou à l'adolescence et les conséquences de cette exposition au niveau pulmonaire seront évaluées en termes fonctionnels, morphologiques et biologiques. A la suite de ces expositions, la cinétique de déclenchement d'une BPCO à l'âge adulte sera évaluée après exposition à la fumée de cigarette. Enfin, la production d'un modèle d'organoïde permettra une étude mécanistique plus précise aboutissant à l'identification de gènes candidats et à l'isolation de mécanismes moléculaires impliqués. Ce projet permettra de dresser un portrait de l'implication de facteurs environnementaux complexes dans le développement de la BPCO au travers d'une approche transdisciplinaire innovante apportant des données cruciales tant sur le plan préventif que pour la mise en place de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Chronic Obstructive Pulmonary Disease (COPD) is the third cause of death in the world. It is characterized by a progressive and irreversible decline of the respiratory function leading to respiratory failure. An intriguing characteristic of COPD is its great phenotypical heterogeneity. This interindividual variability remains poorly understood and the potential factors involved in this heterogeneity still need to be investigated. Although cigarette smoke remains the main identified risk factor to develop COPD, other environmental or genetic factors are suspected to be involved. The new paradigm of Developmental Origins of Health and Disease (DOHaD) associating pathologies occurrence to developmental issues allows us to suspect other potential risk factors for COPD. Indeed, it has been shown that subjects presenting a lung development defect have a higher risk of developing COPD. We assume that this developmental defect leading to COPD could be induced by several components of the exposome, the sum of the exposures (environmental, societal, etc.) throughout a lifetime and more precisely during the early stages of life. This PhD program is aimed to study the impact of the exposome during early stages of the respiratory system's development in a murine model and to evaluate the effect of this exposition on the development of COPD. The initial premise is that this early exposure impairs proper lung development and induces susceptibility to develop COPD. First, the components of these exposomes will be defined and generated. These exposomes will be composed of a realistic urban atmospheric mix with different levels of pollution provided by using a single device consisting of a multiphasic atmospheric simulation chamber (CESAM). Then they will be complemented with other factors (such as noise, specific diet etc.) which will be defined by the results of cohort studies carried out within the H2020 Remedia project. Second, mice will be exposed to the exposomes in-utero or during the adolescence. The consequences of these exposures at the pulmonary level will be evaluated in terms of function, morphology and biology. Following these exposures, the COPD's triggering kinetics in adulthood will be assessed after cigarette smoke exposure. Finally, the production of an organoid model will allow a more precise mechanistic study leading to the identification of candidate genes and the isolation of the molecular mechanisms involved. This project will provide a portrait of the involvement of complex environmental factors in the development of COPD through an innovative transdisciplinary approach providing crucial data both on the preventive level and for the implementation of new therapeutic strategies.