Hypercholestérolémie familiale hétérozygote : efficacité en pratique réelle des inhibiteurs de la PCSK9 et effets de la mutation génétique causale sur l'athérosclérose

Real world efficacy of PCSK9 inhibitors in patients with heterozygous familial hypercholesterolemia and effects of a causative mutation on atherosclerosis

• Auteur / Autrice : Anthony Matta
• Direction : Jean Ferrières
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Epidémiologie
• Date : Soutenance le 07/03/2024
• Etablissement(s) : Université de Toulouse (2023-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie Santé Biotechnologies (Toulouse)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre d'Epidémiologie et de Recherche en santé des Populations de Toulouse (2021-....)
• Jury : Président / Présidente : Didier Carrié
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Patrick Ohlmann
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Martine Gilard, Gilles Montalescot

Mots clés

Mots clés contrôlés

Proprotéine convertases

Athérosclérose

Hypercholestérolémie familiale

Mots clés libres

Hypercholestérolémie familiale hétérozygote

Inhibiteurs de PCSK9

Athérosclérose

Mutation génétique causale

Heterozygous familial hypercholesterolemia

PCSK9 inhibitors

Atherosclerosis

Causative genetic mutation

Résumé

L'Hypercholestérolémie familiale hétérozygote (HFH) est une maladie génétique autosomique dominante caractérisée par un taux élevé de LDL-c circulant et expose à un risque accru à des accidents cardiovasculaires précoces, en particulier l'infarctus du myocarde, les accidents vasculaires cérébraux et les artériopathies périphériques. Plusieurs mutations causales ont été identifiés au niveau des gènes codant pour LDL-récepteur, apolipoprotéine B (Apo B), pro protéine convertase subtilisin/kexin type 9 (PSCK9) et apolipoprotéine E (Apo E). Le score de Dutch est un outil communément utilisé par les médecins pour évaluer la probabilité du diagnostic d'HFH. Selon les recommandations de la société européenne de cardiologie, les sujets avec HFH sont systématiquement classifiés à haut risque pour maladie cardiovasculaire avec un objectif LDL-c ≤ 0.7 g/dl avec une baisse initiale ≥ à 50 % du niveau basal de LDL-c. En pratique, la proportion des individus avec HFH contrôlés qui atteint l'objectif thérapeutique est relativement faible. Les essais cliniques ont introduit les inhibiteurs de la PCSK9 (PCSK9i) comme une nouvelle classe thérapeutique prometteuse. La valeur pronostic de l'analyse génétique par la détection d'une mutation causale génétique et son rôle dans la prédiction du développement prématuré des accidents cardiovasculaires est un sujet d'actualité en discussion. L'objectif de cette étude est d'observer en pratique réelle la variation de niveau basal de LDL-c ainsi que la proportion des répondeurs au PCSK9i dans une population avec HFH et d'évaluer en second temps si les porteurs d'une mutation génétique causale sont à plus haut risque de développer un évènement cardiovasculaire. Cette thèse a démontré une différence significative de la moyenne de variation de niveau de LDL-c entre le groupe des patients traités par PCSK9i et statine versus le groupe des patients traités par PCK9i seul (175 ± 72 vs 125 ± 60 mg/dl, p = 0.002). Aussi, le taux des répondeurs définis par une réduction ≥ 50% de niveau basal de LDL-c a été significativement plus élevé chez les patients sous PSCK9i et statine (78.6 % vs. 38.6 %, p = 0.001). D'autre part, le résultat a été comparable entre le groupe de monothérapie avec PCSK9i et le groupe recevant PCSK9i avec ézetimibe au niveau de la moyenne de variation de LDL-c (125 ± 60 vs 103 ± 89 mg/dl, p = 0.86) et le taux des répondeurs (38.6 % vs 58.3 %, p = 0.24). L'incidence des évènements cardiovasculaires a été plus élevée chez les patients avec HFH et porteurs d'une mutation génétique causale (27 % vs 17.4 %, p = 0.048). Cependant, la courbe de Kaplan Meier montre une survie globale sans évènements cardiovasculaires comparable entre les deux groupes des patients avec et sans mutation causale (p = 0.523). Les analyses multivariées ajustées montrent une association positive entre la survenue d'un évènement cardiovasculaire et le niveau de LDL-c indépendamment de la présence d'une mutation génétique causale (OR = 2.47 ; 95 % [1.3025-4.221], p = 0.004]. En revanche, l'association entre la présence d'une mutation génétique causale et le développement d'un évènement cardiovasculaire n'est valable qu'avoir exclu l'effet de LDL-c. Pour conclure, uniquement l'association de PSCK9i avec statine résulte en une baisse importante du niveau de LDL-c et un taux élevé significatif des répondeurs dans une population avec HFH. Le niveau de LDL-c est le prédicteur principal de la survenue des évènements cardiovasculaires chez les patients traités pour HFH porteurs ou non porteurs d'une mutation génétique causale.

Heterozygous familial hypercholesterolemia (HFH) is an autosomal dominant genetic disorder characterized by a chronic exposure to a high level of circulating LDL-c and increased risk of premature cardiovascular events like myocardial infarction, stroke and peripheral arteriopathy. Numerous causal mutations have been identified in the genes encoding the LDL receptor (LDLR), apolipoprotein B (Apo B), proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 (PSCK9) and apolipoprotein E (Apo E). Dutch score is commonly used by health care practitioners to evaluate the probability of HFH diagnosis. Based on the recommendations of the European society of cardiology, HFH- patients are classified at high risk for cardiovascular disease with a goal of LDL-c level below 70mg/dl and more than 50% reduction in baseline LDL-c level. In clinical practice, the proportion of controlled HFH-patients reaching the LDL-c target is relatively small. Recent randomized clinical trials have introduced the PCSK9 inhibitors as a novel promising therapeutic approach. In the setting of HFH, the prognostic value of a causative genetic mutation and its role to predict a premature onset of cardiovascular event is debatable. This study aims to observe in a real life experience the variation in LDL-c level and the responder's rate after initiation of PCSK9i therapy in HFH-population, then to evaluate if HFH-patients' carriers of a causative mutation are at high risk to develop cardiovascular events. The present study showed a significant difference in the mean variation of LDL-c between the groups of HFH-patients treated with PCSK9 inhibitors and statins versus PSCK9 inhibitors alone (175±72 vs 125±60mg/dl, p=0.002). Also, the proportion of responders defined by more than 50% reduction in baseline LDL-c level was significantly higher in HFH-patients receiving PSCK9 inhibitors and statins (78.6% vs 38.6%, p=0.001). Otherwise, no significant differences were observed between HFH-patients treated with PSCK9 inhibitors alone or with ezetimibe concerning the mean variation in LDL-c level (125±60 vs 103±89 mg/dl, p=0.86) and responder's rate (38.6% vs 58.3%, p=0.24). The incidence of cardiovascular events was higher in HFH-patients' carriers of a causative mutation (27% vs 17.4%, p=0.048). However, the Kaplan Meier curve showed a comparable event free survival between HFH-patients' carriers or not of a causative mutation (p=0.523). The adjusted multivariate analysis showed a positive association between the LDL-c level and the occurrence of a cardiovascular event independently of the presence of a causative mutation (OR=2.47, 95%CI [1.3025-4.221], p=0.004). In opposition, the association of cardiovascular event and causative mutation was only valid after excluding the effect of LDL-c. To conclude, in a context of HFH, the remarkable reduction in baseline LDL-c level and the great proportion of responders were only observed when PCSK9 inhibitors were associated with statins. The LDL-c level is the main independent predictor of the occurrence of cardiovascular events in HFH-patients' carriers or not of a causative genetic mutation.