Le rôle des microglies pendant le développement: Une interface clé entre le cerveau et l'environnement

Microglia in development: a key interface between brain circuits and environment

• Auteur / Autrice : Nicolas Olivié
• Direction : Morgane Thion
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et développement
• Date : Inscription en doctorat le 01/09/2021
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Complexité du vivant
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Biologie de l'École Normale Supérieure
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Ecole normale supérieure

Mots clés

Mots clés libres

Microglie

Microbiote

Developpement

Vasculature

Barrière Hémato-Encéphalique

Microglia

Microbiote

Development

Vasculature

Blood-Brain Barrier

Résumé

Le microbiote, soit l'ensemble des microorganismes du corps, et l'inflammation, apparaissent aujourd'hui comme des modulateurs essentiels du fonctionnement et du développement du cerveau. En particulier, l'inflammation maternelle prénatale est un facteur de risque pour les maladies neurodéveloppementales, tels que les troubles du spectre autistique et la schizophrénie, qui ont une prévalence accrue chez les mâles. De façon remarquable, la sévérité des déficits comportementaux chez des souris adultes induits par une inflammation prénatale dépend de la composition de la flore intestinale maternelle. De plus, le microbiote maternel module le développement embryonnaire des macrophages résidents du cerveau, les microglies. Les microglies constituent la première ligne de défense immunitaire du tissue neural. En réponse à un dommage ou une inflammation, les microglies ont les capacités de phagocyter des débris cellulaires ou des pathogènes, de produire des cytokines et des dérivés réactifs de l'oxygènes afin de restaurer l'homéostasie. Les microglies sont générées dans le sac vitellin durant les premières étapes de l'embryogenèse et commencent à coloniser le cerveau lors l'apparition des premiers neurones. Elles entrent dans le cerveau par les méninges et la zone ventriculaire avant que la barrière hémato-encéphalique se ferme. Les microglies peuvent ensuite se renouveler tout au long de la vie. De ce fait, les microglies constituent la principale population de cellules non neuronal et se situent à l'interface entre le système nerveux et l'environnement. En plus de leurs fonctions immunitaires, les microglies sont impliquées dans la régulation des circuits neuronaux adultes. Elles jouent également un rôle dans la synaptogenèse, l'élagage des synapses, la formation de la myéline, la survie de sous population de neurones et la neurogenèse adulte. Comme un dysfonctionnement microglial a été associé aux pathologies neurodéveloppementales, il apparaît essentiel de définir comment une perturbation du microbiote affecte ces cellules ainsi que la mise en place des circuits cérébraux. Les antibiotiques, qui influencent la composition du microbiote, sont communément administrés à des femmes enceintes. Nous souhaitons donc caractériser chez la souris les conséquences à court et long termes d'une exposition prénatale aux antibiotiques sur la maturation des microglies et l'établissement des circuits neuronaux, en particulier au niveau du cortex cérébral, chez les femelles et les mâles. Dans ce but, nous utiliserons une combinaison d'approches expérimentales incluant des analyses histologiques, de l'imagerie biphotonique et fonctionnelle, ainsi que des études transcriptomiques. Mener à bien ce projet permettra de comprendre des processus fondamentaux essentiels à la mise en place du réseau cortical et de caractériser les conséquences des antibiotiques prénataux sur les microglies et l'émergence de circuits fonctionnels ainsi que de mettre en lumière des mécanismes pathologiques impliqués dans les maladies neuropsychiatriques.

Microbiota - the community of microorganisms that colonize our body - and inflammation are emerging as key modulators of brain development and functioning. In particular, prenatal maternal inflammation constitutes a risk factor for neurodevelopmental disorders, such as autism spectrum disorders and schizophrenia, which are more prevalent in males. Remarkably, in mice, the severity of the behavioral deficits induced by prenatal maternal inflammation in the adult offspring depends on the composition of the mother's microbiota. In addition, the maternal microbiota and prenatal maternal inflammation modulates the development of microglia, the brain resident macrophages. Microglia constitute the first line of immune defense in the neural tissue. In response to injury or inflammation, they mainly act by engulfing cell debris or pathogens, producing cytokines and reactive oxidative species to restore homeostasis. Microglia are generated in the yolk-sac during early steps of embryogenesis and start to colonize the brain when the first neurons are generated, before other glial cells are produced. Interestingly, microglia enter the brain from the meninges and the ventricular surface before closure of the blood-brain-barrier and self-renew in the parenchyma throughout life. Consequently, early-generated microglia constitute the main non-neuronal population during embryogenesis and constitute a key interface between brain circuits and environment. Apart from their immune functions, microglia have been shown to regulate neuronal circuits in the postnatal and adult brain, in part by responding to activity of networks. In particular, microglia modulate synaptogenesis, the elimination of supernumerary synapses, the formation of the myelin sheet, the survival of subpopulation of neurons as well as adult neurogenesis. Given that microglial dysfunction has been associated to neurodevelopmental disorders, it appears essential to define how microbiota alterations and prenatal maternal inflammation impact onto microglia and brain circuit development. Antibiotics, which drastically reduce microbiota, are commonly administrated to pregnant women. We therefore aim to characterize in mice the short and long-term consequences of antibiotic treatment during pregnancy as well as prenatal maternal inflammation onto microglial maturation, heterogeneity and brain circuit development in both males and females. To this aim, we propose to use a combination of state-of-the art experimental approaches in mice including histological analyses, two-photon and functional imaging, as well as transcriptomic technologies. Achieving our goals will lead to a better understanding of the interplay between intrinsic and extrinsic factors during normal and pathologic cerebral development, thereby shedding light on the pathomechanisms of neuropsychiatric diseases.