Application de l'imagerie fUS 3D à la découverte d'empreintes pharmacologiques de la connectivité fonctionnelle

par Samuel Diebolt

Projet de thèse en Frontières du vivant

Sous la direction de Thomas Deffieux et de Zsolt Lenkei.


  • Résumé

    Le développement de nouvelles thérapies pour les troubles cérébraux et neurologiques, tels que la maladie d'Alzheimer, la dépression, le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité et les douleurs neuropathiques, est de la plus haute importance. Rien qu'en Europe, les dépenses de santé liées aux pathologies cérébrales s'élèvent à 800 milliards d'euros par an. Ce développement a cependant été entravé par la faible compréhension des processus pathologiques et des effets des traitements pharmacologiques sur les fonctions cérébrales. Aujourd'hui, l'un des défis les plus importants est donc de rechercher des outils pour mieux aborder ces pathologies, leur diagnostic précoce et leur traitement. La connectivité fonctionnelle (FC) est un tel outil. Communément définie comme la similarité des signaux provenant de plusieurs régions du cerveau, la FC est souvent mesurée chez des sujets au repos afin d'obtenir des « empreintes » de leurs états cérébraux. Des études récentes ont montré que la FC pouvait effectivement fournir des empreintes pertinentes chez des sujets pathologiques ou traités pharmacologiquement. Ainsi, les chercheurs espèrent utiliser ces empreintes comme biomarqueurs spécifiques pour prédire les changements induits par les pathologies et les traitements sur les fonctions cérébrales. Basée sur l'imagerie Doppler ultrasensible, l'imagerie fonctionnelle ultrasonore (fUS) a été récemment développée pour palier aux limitations des techniques standards d'imagerie de la FC, comme l'IRMf ou le PET. Le fUS est une technologie non invasive permettant d'imager les changements transitoires du volume sanguin cérébral (CBV) avec une résolution spatio-temporelle plus élevée que les modalités mentionnées précédemment. L'information sur la neuroactivité est alors accessible grâce au couplage neurovasculaire. De récentes études ont montré que le fUS peut être utilisée dans un contexte pharmacologique — une technique appelée pharmaco-fUS (ph-fUS) —, offrant une meilleure compréhension des mécanismes d'efficacité des médicaments dans le cerveau des petits rongeurs. Une autre étude a montré que le ph-fUS pouvait être appliquée à des petits rongeurs éveillés et libres de leurs mouvements, évitant ainsi le biais induit par l'anesthésie sur la connectivité fonctionnelle. Iconeus développe et commercialise Iconeus One, un système d'acquisition préclinique pour l'imagerie fUS de l'activité et de la vascularisation cérébrales. Iconeus One a récemment été utilisé pour démontrer la preuve de concept du ph-fUS comme modalité simple, peu invasive, spécifique et sensible pour étudier les effets des médicaments sur la perfusion et la connectivité fonctionnelle dans le cerveau éveillé de la souris. Toutefois, le ph-fUS manque encore d'outils standardisés de traitement et d'analyse statistique. Les études sur le ph-fUS publiées jusqu'à présent utilisent des outils personnalisés développés en interne, ou des logiciels développés spécifiquement pour l'IRMf, comme SPM ou FSL. Iconeus est donc intéressé par le développement de méthodes d'analyse spécifiques au ph-fUS afin d'étendre les applications d'Iconeus One. Pour le projet de thèse proposé, « Application de l'imagerie fUS 3D à la découverte d'empreintes pharmacologiques de la connectivité fonctionnelle », Iconeus travaille en étroite collaboration avec Physics for Medicine et l'Institut de Psychiatrie et de Neurosciences de Paris (IPNP), deux utilisateurs réguliers du fUS. Physics for Medicine s'intéresse au développement d'algorithmes d'acquisition et de post-traitement pour le fUS. l'IPNP s'intéresse quant à lui aux mécanismes de plusieurs traitements pharmacologiques : en particulier, les opioacés, les cannabinoïdes et les agonistes des récepteurs de la sérotonine, tels que la morphine, le THC et la psilocybine, sont d'une importance capitale pour l'utilisation médicale et pharmaceutique, avec des indications cliniques allant du soulagement de la douleur, des effets antiémétiques, de la stimulation de l'appétit, des effets antidépresseurs au traitement des douleurs neuropathiques liées aux cancers. Ainsi, l'obtention de leurs empreintes fonctionnelles aiderait à mieux comprendre leurs effets, mais aussi et surtout leurs effets secondaires sévères.

  • Titre traduit

    3D fUS imaging applied to the pharmacological fingerprinting of functional connectivity


  • Résumé

    Development of new therapies for brain and neurological disorders, such as Alzheimer's disease, depression, attention deficit hyperactivity disorder and chronic pain, is of the utmost importance. In Europe alone, health expenses related to cerebral pathologies amount to 800 billion euros per year. However, development has been undermined by the lack of precise understanding of disease processes and drug effects on brain function. Nowadays, one of the most significant challenges is therefore to look for tools to better address these pathologies, their early diagnosis and their treatment. Functional connectivity (FC) is such a tool. Commonly defined as the similarity of signals arising from several brain regions, FC is often measured in resting subjects to obtain so-called “fingerprints” of their brain state and activity. Recent studies have shown that FC could indeed provide relevant fingerprints in pathological or pharmacologically-treated subjects. Thus, researchers hope to use these fingerprints as specific biomarkers to predict changes induced by pathologies and treatments on brain functions. Based on ultrasensitive Doppler imaging, functional ultrasound imaging (fUS) was recently developed to overcome the limitations of standard FC imaging techniques such as fMRI or PET. fUS is a non-invasive technology for imaging transient cerebral blood volume (CBV) changes with higher spatiotemporal resolution than the previously mentioned modalities. Neuroactivity information is then accessed through the neurovascular coupling. Recent studies have shown that fUS can be used in a pharmacological context—a technique called pharmaco-functional ultrasound (ph-fUS)—, offering better understanding of the mechanisms of drug efficacy in the brain of small rodents. Another study has shown that ph-fUS could be applied to awake and freely moving small rodents, thus avoiding the anaesthesia-induced bias on functional connectivity. Iconeus develops and sells Iconeus One, a preclinical acquisition system for fUS imaging of cerebral activity and vascularisation. Iconeus One was recently used to demonstrate the proof-of-concept of ph-fUS imaging as a simple, minimally-invasive, specific and sensitive modality to monitor drug effects on perfusion and functional connectivity in the awake mouse brain. However, ph-fUS still lacks standardised data preprocessing and statistical analysis tools. ph-fUS studies published so far use custom, in-house developed tools or software developed specifically for fMRI such as SPM or FSL. Iconeus is therefore interested in developing analysis methods specific to ph-fUS in order to expand the applications of Iconeus One. For the proposed PhD project, "3D fUS imaging applied to the pharmacological fingerprinting of functional connectivity", Iconeus is working closely with Physics for Medicine and the Institute of Psychiatry and Neuroscience of Paris (IPNP), both regular fUS users. Physics for Medicine is interested in developing acquisition and post-treatment algorithms for fUS. For its part, the IPNP is interested in the mechanisms of several pharmacological treatments: in particular, opioids, phytocannabinoids and serotonin receptors agonists, such as morphine, THC and psilocybin are critically important for medical and pharmaceutical use, with clinical indications ranging from pain-relief, antiemetic effects, appetite stimulation, antidepressant effects or treatment of severe neuropathic-related cancer pain. Thus, obtaining their functional fingerprints would help in better understanding their effects, but also and more importantly their known severe side effects.