Cardioprotection du cœur au cours du vieillissement : contrôler le rythme cardiaque et cibler l'apoptose

Cardioprotection of the ageing heart: controlling heart rhythm and targeting apoptosis

• Auteur / Autrice : Manon Marrot
• Direction : Stéphanie Barrere-lemaire, Matteo Mangoni
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IGF - Institut de Génomique Fonctionnelle
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : CARDIOPROTECTION, PHYSIOPATHOLOGIE DU RYTHME CARDIAQUE ET ISCHÉMIE

Mots clés

Mots clés libres

Physiologie cardiaque

Canaux ioniques

Vieillissement

Apoptose

Cardiac physiology

Ion channels

Ageing

Apoptosis

Résumé

Les maladies cardiovasculaires, dont l'infarctus du myocarde (IDM), occupent le premier rang de la mortalité mondiale et, selon l'Organisation mondiale de la santé, en raison du vieillissement de la population, elles resteront à ce rang jusqu'en 2030. Le seul traitement de l'infarctus du myocarde consiste à reperfuser le myocarde le plus rapidement possible. Cependant, la thérapie de reperfusion est associée à des effets secondaires délétères dus à la mort cellulaire apoptotique des cellules exposées à l'ischémie. Actuellement, il n'existe aucun traitement contre les lésions de reperfusion malgré des résultats prometteurs dans les modèles animaux. Il existe un besoin évident de développer de nouvelles stratégies cardioprotectrices pour diminuer la morbi/mortalité des maladies cardiovasculaires, qui augmente en raison du vieillissement de la population. En outre, le vieillissement a un impact sur la dysfonction du nœud sinusal, qui est une maladie qui s'aggrave progressivement avec l'âge. Celle-ci implique à la fois une altération de l'expression des canaux ioniques et de leur mécanisme de régulation et commence par une bradycardie asymptomatique, qui ensuite dégénère en troubles de la conduction cardiaque et de l'oreillette souvent complexes et graves. Dans un travail récent, nous avons mis en évidence le rôle majeur de la voie du récepteur de mort FAS, une voie parallèle à la voie mitochondriale, et avons démontré que son inhibition au cours de la reperfusion était hautement cardioprotectrice. Cette voie est également impliquée dans les processus apoptotiques survenant dans le cœur vieillissant et conduisant aux maladies cardiovasculaires. Notre hypothèse est que la voie FAS joue un rôle crucial à la fois dans la pathologie cardiaque de l'infarctus du myocarde et dans la dysfonction du nœud sinusal également associée au remodelage des canaux ioniques. L'objectif de ce projet de thèse est d'étudier les effets du vieillissement sur la voie apoptotique dépendante de FAS dans le myocarde murin et sur les canaux ioniques pacemaker et d'identifier de nouvelles cibles pour développer des stratégies cardioprotectrices pour traiter l'infarctus du myocarde et la dysfonction du nœud sinusal dans le cœur vieillissant.

Cardiovascular disease, including myocardial infarction (MI), is the leading cause of death worldwide and, according to the World Health Organization, due to an aging population, will remain so until 2030. The only treatment for myocardial infarction is to reperfuse the myocardium as quickly as possible. However, reperfusion therapy is associated with deleterious side effects due to apoptotic cell death of cells that have been exposed to ischemia. Currently, there is no treatment for reperfusion injury despite promising results in animal models. There is a clear need to develop new cardioprotective strategies to decrease the morbi/mortality of cardiovascular disease, which is increasing due to the aging population. In addition, aging has an impact on sinus node dysfunction, which is a disease that progressively worsens with age. It involves both an alteration in the expression of ion channels and their regulatory mechanism and starts with asymptomatic bradycardia, which then degenerates into often complex and severe cardiac and atrial conduction disorders. In a recent work, we highlighted the major role of the FAS death receptor pathway, a pathway that parallels the mitochondrial pathway, and demonstrated that its inhibition during reperfusion was highly cardioprotective. This pathway is also involved in apoptotic processes occurring in the aging heart and leading to cardiovascular disease. Our hypothesis is that the FAS pathway plays a crucial role both in the cardiac pathology of myocardial infarction and in the sinus node dysfunction also associated with ion channel remodeling. The objective of this thesis project is to study the effects of aging on the FAS-dependent apoptotic pathway in murine myocardium and on pacemaker ion channels and to identify new targets to develop cardioprotective strategies to treat myocardial infarction and sinus node dysfunction in the aging heart.