Bio-activité du LPS d'origine intestinale dans l'arthrite juvénile idiopathique : éclairages à partir d'échantillons de patients et d'un modèle murin d'arthrite spontanée

Gut-derived LPS bioactivity in juvenile idiopathic arthritis : insights from patient samples and a spontaneous arthritis model

• Auteur / Autrice : Lara Clarisse de Lima Silva
• Direction : Ulrich Meinzer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance le 25/11/2025
• Etablissement(s) : Université Paris Cité
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioScience Paris Cité (Paris ; 2014-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de recherche sur l'inflammation (Paris ; 2014-....)
• Jury : Président / Présidente : Corinne Miceli-Richard
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Benoit Chassaing
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Frédérick Barreau, Agnès Ribeiro-Pillet
• DOI : 10.70675/d95a69bcz3568z4d00za5c4zcb573a0ede3e

Mots clés

Mots clés contrôlés

Arthrite chronique juvénile

Flore intestinale

Lipopolysaccharides

Bactéries Gram négatives

Dysbiose

Modèles animaux

Arthrite juvénile

Microbiome gastro-intestinal

Lipopolysaccharides

Bactéries à Gram négatif

Dysbiose

Antagoniste du récepteur à l'interleukine-1

Modèles animaux

Mots clés libres

Arthrite juvénile idiopathique

Microbiote intestinale

Lipopolysaccharide

Bactéries Gram-négatives

Dysbiose

Souris IL1-Ra -/-

Juvenile idiopathic arthritis

Gut microbiota

Lipopolysaccharide

Gram negative bacteria

Dysbiosis

IL-1Ra⁻/⁻ mouse model

Résumé

Introduction : L’arthrite juvénile idiopathique (AJI) est une maladie inflammatoire chronique touchant les articulations chez l’enfant, dont les causes restent mal comprises. Ces dernières années, plusieurs études ont mis en évidence un lien entre le microbiote intestinal et le développement de l’AJI. Parmi les composants d’origine bactérienne susceptibles de jouer un rôle clé, le lipopolysaccharide (LPS) – une molécule pro-inflammatoire issue des bactéries Gram-négatives – pourrait contribuer à l’activation du système immunitaire et à l’inflammation articulaire. Cependant, son implication précise dans la maladie n’est pas encore clairement établie. Méthodes : Dans ce travail, nous avons exploré le rôle du LPS intestinal dans l’apparition et l’aggravation de l’AJI, en combinant des analyses d’échantillons pédiatriques et des études fonctionnelles chez la souris. Nous avons mesuré la bio-activité du LPS dans les selles et dans le sérum, ainsi que les niveaux sériques de la protéine de liaison au LPS (LBP) et d’anticorps anti-LPS des enfants atteints d’AJI, comparés à des enfants sains. En parallèle, nous avons utilisé un modèle murin d’arthrite spontanée (souris IL-1Ra⁻/⁻) pour évaluer l’effet de la dysbiose intestinale induite par antibiotiques et de la modulation du microbiote via transplantation de microbiote fécal (TMF) sur la sévérité de l’arthrite. Résultats : Nos résultats montrent que les enfants atteints d’AJI présentent une bio-activité du LPS significativement augmentée dans les selles et le sang, accompagnée de taux plus élevés de LBP et d’une diminution des anticorps anti-LPS. Ces données suggèrent une réponse immunitaire altérée face au LPS intestinal. Chez les souris IL- 1Ra⁻/⁻, une bio-activité élevée du LPS précède l’apparition de l’arthrite, et la dysbiose induite par antibiotiques aggrave la maladie en favorisant la prolifération de bactéries Gram-négatives (notamment du phylum Pseudomonadota et Verrucomicrobiota). À l’inverse, la TMF à partir de donneurs présentant des faibles quantités de LPS atténue les symptômes. Par ailleurs, la stimulation des cellules immunitaires avec des extraits fécaux contentant du LPS induisent une forte réponse inflammatoire ex vivo. Conclusion : Nos résultats identifient la bio-activité du LPS d’origine intestinale comme un facteur clé dans la pathogenèse de l’AJI, soulignant le potentiel des approches thérapeutiques ciblant le LPS ou modulant le microbiote intestinal comme complément aux traitements actuels.

Background: Juvenile idiopathic arthritis (JIA) is a chronic inflammatory rheumatic disease of unknown etiology, with growing evidence implicating the gut microbiota. Lipopolysaccharide (LPS), a pro-inflammatory molecule derived from Gram-negative bacteria, may trigger systemic immune activation and joint inflammation. However, its precise role remains unclear. We investigated the contribution of intestinal LPS to arthritis the onset and progression of arthritis combining analysis of pediatric JIA patients and alongside a spontaneous arthritis mouse model. Methods: We quantified fecal and serum LPS, LPS-binding protein (LBP), and anti- LPS antibodies in children with JIA and heathy controls. Using the IL-1Ra ⁻/⁻ spontaneous arthritis mouse model, we examined arthritis severity, intestinal inflammation and microbial composition following antibiotic-induced dysbiosis and fecal microbiota transplantation (FMT). Ex vivo assays assessed the inflammatory potential of fecal extracts. Results: Children with JIA exhibited significantly elevated fecal and serum LPS bioactivity and LBP, alongside reduced anti-LPS antibody compared to healthy controls, indicating a dysregulated immune response to gut-derived endotoxin. In IL- 1Ra⁻/⁻ mice, increased LPS bioactivity correlated with arthritis onset. IL1-Ra ⁻/⁻ mice exhibited increased fecal and serum LPS bioactivity, which correlated with arthritis onset. Antibiotic-induced dysbiosis exacerbated arthritis severity in an LPS-dependent manner, associated with overgrowth of Pseudomonadota and Verrumicrobiota. FMT from low-LPS donors reduced arthritis severity. Fecal extracts with high LPS content induced a robust pro-inflammatory cytokine production ex vivo. Conclusion: Our findings position gut-derived LPS bioactivity as an important contributor to JIA pathogenesis, highlighting the potential of therapies targeting LPS bioactivity or modulating the gut microbiota to complement existing treatments.