Améliorer l'efficacité de l'immunothérapie dans le cancer du poumon et le cancer colorectal : Étude des thérapies combinées et du rôle des capteurs de l'immunité innée

Enhancing Immunotherapy Efficacy in Lung and Colorectal Cancer: Investigating Combinational Therapies and the Role of Innate Immune Sensors

• Auteur / Autrice : Chiara Ursino
• Direction : Laurent Gros
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le 01/11/2020
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier

Mots clés

Mots clés libres

Immunomodulation

Combinaisons thérapeutiques

Cancer du poumon

Voie de signalisation STING

Modèles précliniques

Cancer du colon

Therapeutic combinations

Immunomodulation

STING signaling pathway

Lung cancer

Preclinical models

Colorectal cancer

Résumé

Les premières données concernant l'implication de la voie STING dans le cancer proviennent de la validation d'agonistes de cette voie pour induire l'activation des cellules immunitaires dans le contexte des radiothérapies et du blocage des points de contrôle immunitaire. Cependant la voie STING a également été reconnue plus récemment comme un mécanisme majeur intrinsèque à la cellule tumorale associé directement à l'oncogénèse, à la faible immunogénicité de la tumeur, et aux processus d'inflammations avec des conséquences favorisant le développement de la tumeur. Dans ce contexte l'intérêt de notre thématique de recherche est de définir l'influence du niveau de l'expression de STING dans la cellule tumorale sur la sensibilité et la résistance aux traitements, en particulier les chimiothérapies et les immunothérapies, et ainsi identifier la voie STING comme marqueur prédictif de réponse afin de développer de nouvelles approches thérapeutiques. Nos premiers résultats montrent que le niveau d'expression de STING influence la sensibilité au pemetrexed (chimiothérapie) et que l'expression de STING s'associe à une signature de transition epithelio mésenchymateuse (EMT). Nous avons également montré in vitro que le traitement de lignées de cancer du poumon humaines et murines conduit à l'expression de PDL1 mais aussi de chimiokines et de cytokines importantes dans l'immunogénicité de la cellule tumorale, et que STING serait impliqué dans ces effets. Ces résultats ouvrent des perspectives intéressantes sur l'étude de l'impact de STING dans les effets synergiques des combinaisons thérapeutiques chimiothérapies/immunothérapies, d'autant qu'un essai clinique associant le pemetrexed plus cisplatine avec anti-PDL1 est en cours chez des patients atteints de cancer du poumon (NCT02657434). L'objectif principal du projet proposé sera d'étudier les interactions entre la voie de signalisation STING dans les cellules cancéreuses et la réponse à l'immunothérapie anti-PD1 combinée au pemetrexed dans le cancer du poumon non à petite cellule. Les deux objectifs spécifiques seront: i) de comprendre l'implication de la voie STING et les mécanismes moléculaires mis en jeu dans la réponse immunitaire antitumorale et la résistance aux chimiothérapies. Cet aspect sera essentiellement développé in vitro (culture cellulaire 2D et 3D) à partir de différentes lignées cancéreuses de poumons exprimant à l'état physiologique des niveaux différents de STING et/ou après invalidation du gène STING par approche CRISPR. ii) d'étudier les effets synergiques lors de combinaisons thérapeutiques entre la chimiothérapie et l'immunothérapie (anti-PD1) en relation avec les mécanismes mis en jeu dans le point précédent. Ce deuxième volet de la thèse sera mené in vivo sur des modèles murins de cancer du poumon après transplantation des lignées cellulaires tumorales d'intérêt. Ces modèles permettront tout d'bord d'appréhender les effets cliniques (croissance tumorale et survie). Enfin nous aborderons les aspects mécanistiques impliqués dans les effets thérapeutiques observés, par des études quantitatives (analyse du réseau cellulaire immunitaire et non-immunitaire présent dans le microenvironnement) et qualitatives (fonctionnalité des cellules) du microenvironnement des tumeurs en présence ou en absence de traitement.

The first data concerning the involvement of the STING pathway in cancer comes from the validation of agonists of this pathway to induce the activation of immune cells in the context of radiotherapy and immune checkpoints blocade. However, the STING pathway has also been recognized more recently as a major tumor cell intrinsic mechanism directly associated with oncogenesis, the low immunogenicity of the tumor, and the inflammatory processes that favor tumor development. In this context, the interest of our research theme is to define the influence of the STING expression level in the tumor cell on sensitivity and resistance to treatment, in particular chemotherapy and immunotherapy, and thus identify the STING pathway as a predictive marker of response in order to develop new therapeutic approaches. Our first results show that the level of STING expression influences sensitivity to pemetrexed (chemotherapy) and that STING expression is associated with an epithelial to mesenchymal transition signature (EMT). We have also shown in vitro that the treatment of human and murine lung cancer cell lines leads to the expression of PDL1 but also of chemokines and cytokines important in the immunogenicity of the tumor cell, and that STING could be involved in these effects. These results open up interesting perspectives on the study of the impact of STING in the synergistic effects of therapeutic combinations of chemotherapy / immunotherapy, especially since a clinical trial combining pemetrexed plus cisplatin with anti-PDL1 is underway in patients with lung cancer (NCT02657434). The main objective of the proposed project will be to study the interactions between the STING signaling pathway in cancer cells and the response to anti-PD1 immunotherapy combined with pemetrexed in non-small cell lung cancer. The two specific objectives will be: i) to understand the implication of the STING pathway and the molecular mechanisms involved in the anti-tumor immune response and resistance to chemotherapy. This aspect will be essentially developed in vitro (2D and 3D cell culture) from different lung cancer cell lines expressing different STING levels in the physiological state and/or after invalidation of the STING gene by CRISPR approach. ii) to study the synergistic effects during therapeutic combinations between chemotherapy and immunotherapy (anti-PD1) in relation to the mechanisms involved in the previous point. This second part of the thesis will be conducted in vivo on murine models of lung cancer after transplantation of tumor cell lines of interest. These models will first allow us to understand the clinical effects (tumor growth and survival). Finally we will approach the mechanistic aspects involved in the therapeutic effects observed, by quantitative (analysis of the immune and non-immune cellular network present in the microenvironment) and qualitative (functionality of the cells) studies of the microenvironment of tumors in the presence or absence of treatment.