Améliorer l'efficacité de l'immunothérapie dans le cancer du poumon et le cancer colorectal : Étude des thérapies combinées et du rôle des capteurs de l'immunité innée

Enhancing Immunotherapy Efficacy in Lung and Colorectal Cancer: Investigating Combinational Therapies and the Role of Innate Immune Sensors

• Auteur / Autrice : Chiara Ursino
• Direction : Laurent Gros
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 25/10/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRCM - Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier
• Jury : Président / Présidente : Nadine Laguette
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Laurent Gros, Marie-Cècile Michallet, Xavier Lahaye, Svetlana Dokudovskaya, Julien Faget
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Cècile Michallet, Xavier Lahaye

Mots clés

Mots clés libres

Immunomodulation

Combinaisons thérapeutiques

Cancer du poumon

Voie de signalisation STING

Modèles précliniques

Cancer du colon

Therapeutic combinations

Immunomodulation

STING signaling pathway

Lung cancer

Preclinical models

Colorectal cancer

Résumé

Les cancers du poumon et colorectaux sont les principales causes de décès liés au cancer, souvent diagnostiqués à des stades avancés. Les résultats du traitement pour ces cancers ont été considérablement améliorés grâce à l'immunothérapie, mais dans les deux cas, une grande majorité des patients ne répondent pas au traitement. Dans le but d'améliorer les réponses aux immunothérapies, des essais précliniques et cliniques sont en cours pour étudier la possibilité de combiner l'immunothérapie avec des médicaments qui augmentent l'immunogénicité du cancer. Diverses formes peuvent être employées telles que la chimiothérapie, les inhibiteurs de la réparation de l'ADN ou les détecteurs immunisés innés pour améliorer les réponses immunitaires en augmentant la charge des néoantigènes et en déclenchant une réaction inflammatoire. L’évaluation de la faisabilité de ces traitements nécessite une étude moléculaire approfondie des détecteurs de l’immunité innés des cellules cancéreuses, de leur fonctionnement, et de l’impact des thérapies combinées sur la réponse immunitaire tumorale et systémique. Ainsi, ma Thèse vise à : 1. Évaluer l’impact de la combinaison d’immunothérapie, de chimiothérapie à base de platine et d’inhibiteurs d’ATR sur la réponse immunitaire dans le cancer colorectal pour obtenir un contrôle à long terme de la maladie. 2. Étudier le rôle du détecteur immunisé inné Sting à différents stades de la progression du cancer du poumon et son influence sur la croissance tumorale et le microenvironnement tumoral. La première ligne de recherche nous a permis d’identifier une combo-thérapie dans les modèles précliniques de cancer colorectal avancés qui, non seulement aboutit à l’éradication de la tumeur chez les souris, mais également remodèle le compartiment immunitaire au niveau systémique permettant la protection à long terme contre la récidive tumorale. La deuxième ligne de recherche a clarifié la fonction du récepteur de l’immunité innée STING à différents stades de la progression du cancer du poumon en identifiant une régulation étroite de la voie dans les cellules cancéreuses, ce qui entraîne une évasion immunitaire et une reprogrammation métabolique. L’ensemble de ces résultats met en lumière les stratégies thérapeutiques possibles à suivre dans le contexte du cancer colorectal avancé et du cancer du poumon.

Lung and colorectal cancers are leading causes of cancer related deaths, often diagnosed at advanced stages. Immunotherapy has significantly improved treatment outcomes for these cancers, but in both cases, a large proportion of patients do not respond to therapy. To improve immunotherapy responses, combining it with drugs that increase cancer immunogenicity is being explored in preclinical and clinical trials. Potential combinations include chemotherapy, DNA damage response inhibitors and innate immune sensors agonists in the aim of enhancing the immune response by increasing neoantigen load and instore an antiviral-like inflammatory reaction. Evaluating the feasibility of these treatments requires an in-depth study of molecular cancer cell immune sensors and the impact of combo-therapies on the tumor and systemic immune response. Thus, my thesis research aims were to: 1. Assess the impact of combining immunotherapy, platinum-based chemotherapy, and ATR inhibitors on the immune response in colorectal cancer to achieve long-term disease control. 2. Investigate the role of the innate immune sensor STING in different stages of lung cancer progression and its influence on tumor growth and the tumor microenvironment. The first line of research allowed us to identify a combo-therapy in advanced colorectal cancer preclinical models that not only results in tumor eradication in mice but also remodels the immune compartment on a systemic level, determining long term protection to avoid tumor recurrence. The second line of research clarified Sting machinery in different stages of lung cancer progression identifying a tight regulation of the pathway in the cancer cells that results in immune escape and metabolic rewiring dependent on Sting pathway activation. Overall, these results shed light on the possible therapeutic strategies to follow in the context of advanced colorectal cancer and lung cancer.