Caractérisation histopathologique et multi-omique des tumeurs du sein des porteuses d'un variant délétère constitutionnel sur le gène ATM

Histopathological and multi-omic characterization of breast tumours of ATM germline deleterious variant carriers

• Auteur / Autrice : Nicolas Viart
• Direction : Fabienne Lesueur
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Université Paris sciences et lettres
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie, Biologie, Médecine, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Cancer et Génome: Bioinformatique, Biostatistiques et Epidémiologie des systèmes complexes
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Epidémiologie Génétique des Cancers
• Partenaire(s) de recherche : établissement opérateur d'inscription : Institut Curie - PSL

Mots clés

Mots clés libres

Transcriptome

Pathologie computationnelle

Atm

Méthylome

Signature génomique

Cancer du sein

Methylome

Breast cancer

Computational pathology

Transcriptome

Genomic signature

Atm

Résumé

Des altérations bialléliques inactivatrices dans le gène Ataxia-Telangiectasia-Mutated (ATM) sont responsables de l'ataxie-télangiectasie (A-T), une maladie génétique récessive qui touche en Europe un enfant sur 100000. L'A-T est un syndrome neurodégénératif qui se manifeste par un déficit immunitaire et des télangiectasies cutanées. La maladie implique aussi un risque élevé de développer des cancers, en particulier des leucémies et des lymphomes à un jeune âge et une radiosensibilité accrue. Les femmes apparentées à un enfant atteint d'A-T et porteuses d'une seule copie mutée d'ATM ont un risque 2 à 3 fois plus élevé de cancer du sein que les femmes de la population générale. De plus, des variants entraînant une perte de fonction d'ATM sont identifiés chez environ 5% des familles à haut risque de cancer du sein ou de l'ovaire (hors contexte A-T) vues en consultation d'oncogénétique. Cependant, les risques de cancer des sujets hétérozygotes pour un variant ATM sont encore très imprécis et la signification clinique d'un grand nombre de variants d'ATM est encore incertaine, ce qui empêche d'établir des recommandations claires concernant le suivi de ces patients et de leur famille. ATM est impliqué dans la réponse cellulaire aux cassures double brin de l'ADN. Des défauts dans les mécanismes de réparation peuvent entraîner des changements structuraux dans le génome ou d'autres types d'altérations génomiques. Il a déjà été montré que les tumeurs présentant une inactivation biallélique de BRCA1 sont caractérisées par une grande instabilité génomique et de grandes pertes chromosomiques. La caractérisation de la signature BRCAness permet ainsi de prédire la sensibilité des patients à des molécules majorant l'anomalie de réparation des cassures double-brin de l'ADN par recombinaison homologue (alkylants, inhibiteurs PARP…). Contrairement aux tumeurs « BRCA1 », l'existence d'une signature tumorale liée à la perte de fonction d'ATM et son potentiel clinique n'ont pas encore été clairement établis. L'objectif de la thèse est de mieux caractériser les tumeurs déficientes pour ATM en analysant les données multi-omiques (génome, transcriptome et méthylome) et en évaluant l'apport de l'analyse des images des coupes de tumeurs par des méthodes de deep learning. Pour ce projet de thèse, des échantillons tumoraux de porteurs de variants délétères ou probablement délétères d'ATM recueillis dans le cadre d'études épidémiologiques nationales et internationales ont été centralisés au laboratoire par l'équipe d'accueil. L'analyse anatomo-pathologique est réalisée en collaboration avec le département de pathologie de l'Institut Curie. À ce jour, une collection de plus de 150 tumeurs est disponible. L'analyse anatomo-pathologique et bio-informatique des données multi-omiques aboutira à une meilleure connaissance des tumeurs ATM et permettra d'orienter le choix du traitement de la maladie, notamment l'utilisation de molécules ciblant les voies biologiques dans lesquelles ATM intervient. La caractérisation d'une signature « ATM » pourrait également aider à l'interprétation des variants d'ATM identifiés au niveau constitutionnel dans les tests multi-gènes pour la prise en charge éventuelle du patient et de sa famille.

Biallelic inactivating variants in the ATM gene are responsible for ataxia-telangiectasia (A-T), a rare autosomal recessive disorder affecting about one in 100.000 children in Europe. A-T is characterized by immunological deficiencies and cutaneous telangiectasias. The disease also involves a high risk to develop cancers, in particular leukemias and lymphomas at a young age and an increased radiosensitivity. Women related to an A-T child and carrying a single mutated allele of ATM have 2- to -3-fold increased risk of developing breast cancer as compare to women from the general population. Furthermore, variants leading to the loss of function of ATM have been identified in about 5% of families predisposed to breast and ovary cancers (outside of an A-T context) and who receive genetic counselling. However, risks of cancer for heterozygous ATM variant carriers are still unclear and clinical significance of numerous ATM variants is still uncertain, preventing clear recommendations for management of patients and follow-up of their relatives. ATM is involved in the cellular response triggered by DNA double strand breaks. Defects in DNA repair mechanisms can lead to structural changes in the genome or to other types of genomic alteration. Likewise, tumors showing a biallelic inactivation of BRCA1 (a gene also involved in DNA repair) are characterized by a high genomic instability and large chromosomic losses. The characterization of the BRCAness signature allows to predict the patient's sensibility to molecules majoring the impairment of tumour cells to repair DNA double-strand breaks homologous recombination (alkylating agents, PARP inhibitors ). Unlike to “BRCA1” tumors, the existence of a tumor signature linked to the loss of function of ATM and its clinical involvement have not been established yet. The objective of the thesis is to better characterize ATM deficient tumors thanks to the analysis of multi-omics data (genomic, transcriptomic and methylome), and to evaluate the contribution of deep learning methods to analyze images of tumor slides. For this study, the laboratory has collected tumor samples of patients included in national or international epidemiological studies and carrying deleterious or potentially deleterious ATM variants. The anatomopathological review of the tumour slides is performed in collaboration with the Pathology Department of Institut Curie. To date, a collection of more than 150 tumors is available. The anatomopathological examination and the bioinformatic study of the multi-omics data will provide a better understanding of ATM deficient tumors and will guide the choice of the disease treatment in particular the use of molecules targeting biological pathways in which ATM operates. Characterization of an “ATM” signature could also help in the interpretation of inherited ATM variants of uncertain clinical significance identified in multi-genes panel tests and therefore for clinical management of the patient and her/his family.