altération de la niche des cellules souches alvéolaires dans l'emphysème : le rôle de p16 et srebp dans la régénération pulmonaire

alteration of alveolar stem cell niche in emphysema: the role of p16 and srebp in lung regeneration

• Auteur / Autrice : Marylène Toigo
• Direction : Laurent Boyer
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Créteil ; 2000-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Mondor de Recherche Biomédicale (Créteil)

Mots clés

Mots clés libres

Régénération pulmonaire

Pneumocytes de type 2

P16INK4a

Lipofibroblastes

Srebp

Emphysème

Lung regeneration

Alveolar Type 2 cells

P16INK4a

Lipofibroblasts

Srebp

Emphysema

Résumé

Les cellules souches alvéolaires subissent des changements dynamiques dans leurs réponses au stress pour assurer la réparation tissulaire et la restauration d'une structure alvéolaire normale. Ces changements impliquent l'activation des cellules quiescentes, l'augmentation de la prolifération cellulaire et l'activation de gènes pour revenir à un état stable. L'échec de ces mécanismes de régénération face aux agressions est à l'origine de pertes alvéolaires pouvant conduire à une diminution de la surface d'échange alvéolo-capillaire et à des pathologies pulmonaires comme l'emphysème. Une fois ces lésions formées, il n'existe pas de thérapie pour induire une régénération alvéolaire endogène et restaurer la structure pulmonaire. Le maintien d'un état stable et la régénération de l'épithélium alvéolaire après une agression sont réalisés par les pneumocytes de type II (AT2), cellules progénitrices alvéolaires cuboïdes, qui prolifèrent et se différencient en grandes et fines cellules, les pneumocytes de type 1 (AT1), spécialisées dans les échanges gazeux. Des cellules intermédiaires entre les AT2 et les AT1 ont récemment été mises en évidence, les pre-alveolar type-1 transitional cell state (PATS), mais leur rôle reste à déterminer. La protéine p16INK4a, inhibiteur du cycle cellulaire codée par le gène CDKN2A, pourrait être un modulateur des cellules souches alvéolaires et des processus de régénération alvéolaire. Contribuant aux maladies liées à l'âge dans divers tissus tels que les îlots pancréatiques, la moelle osseuse et le tissu neurologique, elle est surexprimée prématurément dans le poumon lors de plusieurs pathologies pulmonaires, en particulier dans les AT2. Notre équipe a récemment démontré que cibler l'inhibiteur p16INK4a, soit en induisant sa délétion, soit en éliminant les cellules qui l'expriment, peut induire une régénération alvéolaire. Notre hypothèse principale est que la délétion de p16INK4a dans les AT2 pourrait être une voie pour induire un processus de régénération alvéolaire. Les PATS pourraient constituer une étape importante dans ce processus. L'objectif de notre travail est de déterminer comment la suppression de p16INK4a dans les AT2 restaure la capacité de régénération des AT2 au cours de pathologies caractérisées par une destruction pulmonaire et de déterminer les mécanismes impliqués.

Alveolar stem cells undergo dynamic changes in their stress responses to repair tissue and restore normal alveolar structure. These changes involve quiescent cells activation, increased cell proliferation and genes activation to return to a stable state. The failure of these regeneration mechanisms in face of attacks is the cause of alveolar loss, which can lead to a decrease in alveolar-capillary exchange surface and to pulmonary pathologies such as emphysema. Once these lesions have formed, there is no therapy to induce endogenous alveolar regeneration and restore lung structure. The maintenance of a stable state and the regeneration of the alveolar epithelium after an attack is carried out by Alveolar Type II cells (AT2), cuboid alveolar progenitor cells, which proliferate and differentiate into large and fine cells, Alveolar Type I cells (AT1), specialized in gas exchange. Intermediate cells between AT2 and AT1 have recently been demonstrated, the pre-alveolar type-1 transitional cell state (PATS), but their role remains to be determined. The cell cycle inhibitor p16INK4a protein encoded by the CDKN2A gene could be a modulator of alveolar stem cells and alveolar regeneration processes. Contributing to age-related diseases in various tissues such as pancreatic islets, bone marrow and neurological tissue, it is overexpressed prematurely in lung during several pulmonary pathologies, in particular in AT2. Our team recently demonstrated that targeting p16INK4a inhibitor, either by inducing its deletion or by eliminating the cells that express it, can induce alveolar regeneration. Our main hypothesis is that p16INK4a deletion in AT2 could be a way to induce a process of alveolar regeneration. PATS could be an important step in this process. The objective of our work is to determine how the suppression of p16INK4a in AT2 restores the regenerative capacity of AT2 during pathologies characterized by pulmonary destruction and to determine the mechanisms involved.