Le transfert mitochondrial des cellules stromales mésenchymateuses inhibe l'activation des lymphocytes T CD8+ par modulation de l'expression de T-bet et Eomes

Mitochondrial transfer from Mesenchymal Stromal Cells inhibit CD8+ T cell activation by modulating T-bet and Eomes expression

• Auteur / Autrice : Loïc Vaillant
• Direction : Javier Hernandez
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 11/12/2024
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IRMB - Cellule souches, plasticité cellulaire, régénération tissulaire et immunothérapie des maladies inflammatoires
• Jury : Président / Présidente : Christian Jorgensen
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Javier Hernandez, Natalia De isla, Audrey Cras, Jacqueline Marvel
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Natalia De isla, Audrey Cras

Mots clés

Mots clés libres

Lymphocyte T CD8+

Cellules stromales mésenchymateuses

Mitochondries

Lymphocyte T CD4

Auto-immunité

Immunothérapie

CD8+ T cells

Mesenchymal stromal cell

Mitochondria

CD4+ T cells

Autoimmunity

Immunotherapy

Résumé

Le rôle principal des lymphocytes T est de protéger l’organisme contre les infections. Les lymphocytes T CD8+ cytotoxiques éliminent les cellules infectées en sécrétant des cytokines inflammatoires, telles que l’interféron-γ (IFN-γ). Ce processus peut dysfonctionner, contribuant ainsi à des maladies auto-immunes, au rejet de greffe, ou encore à la maladie du greffon contre l’hôte (GvHD). Les thérapies cellulaires visant à limiter ces réponses indésirables ont suscité un intérêt croissant ces dernières années. Les cellules souches mésenchymateuses (MSC) possèdent de puissantes propriétés immunosuppressives. Dans un contexte inflammatoire, les MSC peuvent réduire la prolifération et l’activation des lymphocytes T CD8+ en réponse à un antigène. Elles exercent cet effet en sécrétant des cytokines anti-inflammatoires et des facteurs solubles qui modulent la différenciation des cellules T. Une caractéristique remarquable des MSC est leur capacité à transférer des mitochondries à d’autres cellules par l’intermédiaire de nanotubes ou de vésicules extracellulaires. Cependant, le rôle de ce transfert mitochondrial dans la l’immunosuppression des lymphocytes T CD8+ reste encore inconnu. Nous avons abordé cette question en utilisant un modèle de souris transgénique pour le diabète auto-immun et des MSC allogéniques dérivées de la moelle osseuse in vitro et in vivo. Nos résultats montrent que les MSC allogéniques réduisent l’expansion, le gain du phénotype effecteur et la fonction effectrice des cellules T CD8+ activées lors de la co-culture in vitro. Nous avons observé que pendant l’interéraction entre les cellules CD8+ et les MSC, menant à une immunosuppression, les MSC transfèrent des mitochondries aux cellules CD8+. Ce transfert des mitochondries inhibe la prolifération et la production d'IFN-γ par les cellules T CD8+ effectrices, contribuant ainsi à l’effet suppressif global des MSC. De plus, les mitochondries des MSC et la PGE2 ont des effets additifs dans l’inhibition de l’expansion des cellules T CD8+. Enfin, nous avons démontré que les MSC et les mitochondries des MSC empêchent l’augmentation de l’expression des facteurs de transcription clés, T-bet et Eomes, lors de l’activation des cellules CD8+ cytotoxiques.

The primary role of T lymphocytes is to protect the body against infections. Cytotoxic CD8+ T lymphocytes eliminate infected cells by secreting inflammatory cytokines, such as interferon-γ (IFN-γ). This process can malfunction, contributing to autoimmune diseases, graft rejection, or graft-versus-host disease (GvHD). In recent years, cell therapies aimed at limiting these undesirable responses have garnered increasing interest. Mesenchymal stem cells (MSCs) possess strong immunosuppressive properties. In an inflammatory context, MSCs can reduce the proliferation and activation of antigen-responsive CD8+ T lymphocytes. They exert this effect by secreting anti-inflammatory cytokines and soluble factors that modulate T cell differentiation. A remarkable feature of MSCs is their ability to transfer mitochondria to other cells through nanotubes or extracellular vesicles. However, the role of this mitochondrial transfer in the immunosuppression of CD8+ T lymphocytes remains unknown. We addressed this question using a transgenic mouse model for autoimmune diabetes and allogeneic bone marrow-derived MSCs in vitro and in vivo. Our results show that allogeneic MSCs reduce the expansion, acquisition of effector phenotype, and effector function of activated CD8+ T cells during in vitro co-culture. We observed that during the interaction between CD8+ cells and MSCs, which leads to immunosuppression, MSCs transfer mitochondria to CD8+ cells. This mitochondrial transfer inhibits the proliferation and IFN-γ production by effector CD8+ T cells, thereby contributing to the overall suppressive effect of MSCs. Additionally, MSC mitochondria and PGE2 have additive effects in inhibiting CD8+ T cell expansion. Finally, we demonstrated that MSCs and MSC mitochondria prevent the increased expression of key transcription factors, T-bet and Eomes, during the activation of cytotoxic CD8+ cells.