Nouvelle classe d'anticorps thérapeutiques ciblant la destruction des antigènes dans les lysosomes

New class of therapeutic antibodies targeting the destruction of antigens in lysosomes

• Auteur / Autrice : Corentin Gauthier
• Direction : Magali Gary-bobo, Marie Maynadier
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie Santé
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 15/11/2023
• Etablissement(s) : Université de Montpellier (2022-....)
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IBMM - Institut des Biomolécules Max Mousseron
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : F14. Glyco & Nanovecteurs pour le Ciblage Thérapeutique
• Jury : Président / Présidente : Bernard Maillere
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Magali Gary-bobo, Nathalie Heuze-vourc'h, Daniel Olive, Patrice Marche, Ilaria Basile, Marie Maynadier, Marcel Garcia
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Nathalie Heuze-vourc'h, Daniel Olive

Mots clés

Mots clés libres

Anticorps

Lysosome

Antigène

Dégradation

Antibody

Lysosome

Antigen

Degradation

Résumé

Le développement de nouvelles thérapies ciblées est au cœur des enjeux de santé publique actuels. La dégradation ciblée de protéines est l’un des nouveaux axes de recherche pour l’élaboration des thérapies de demain. Le projet de cette thèse a été d’établir une preuve de concept d’anticorps capables de dégrader des antigènes via la voie lysosomale en ciblant le récepteur du mannose 6-phosphate cation-indépendant (RM6P- CI). NanoMedSyn développe des dérivés synthétiques du mannose 6-phosphate qui ont une forte affinité pour le RM6P-CI, appelés AMFA. Les AMFA ont été greffés sur des anticorps thérapeutiques déjà commercialisés et dirigés contre des cibles membranaires ou circulantes dans le but de leur attribuer de nouvelles propriétés telle que la dégradation de leur cible. Tout d’abord, une première étude a été consacrée au recyclage des anticorps greffés aux AMFA et à leur internalisation augmentée dans les cellules via le RM6P-CI. Ensuite, la capacité d’anticorps thérapeutiques greffés avec des AMFA à dégrader des cibles circulantes et membranaires a été démontrée in vitro et dans différents modèles in vivo.

The development of new targeted therapies is at the heart of today’s public health challenges. Targeted protein degradation is one of the new research axes for the development of tomorrow’s therapies. The objective of this work was to provide a proof-of-concept of antibodies capable of degrading antigens via the endolysosomal pathway by targeting the cation-independent mannose 6-phosphate receptor (CI-M6PR). NanoMedSyn develops synthetic mannose 6-phosphate derivatives with high affinity for CI-M6PR, called AMFA. AMFA have been grafted onto marketed therapeutic antibodies directed against membrane or circulating antigens to confer new properties such as target degradation. First, the thesis work was dedicated to the study of the recycling of AMFA-grafted antibodies and their enhanced internalization into cells by CI-M6PR. Second, the ability of therapeutic antibodies grafted with AMFA to degrade circulating and membrane targets was demonstrated in vitro and in different in vivo models.