Les agonistes biaisés du récepteur AT1 de l'angiotensine II comme régulateurs de la circulation cérébrale

Impact of an Angiotensin II Type 1 Receptor Biased Agonist on Cerebral Circulation: Preclinical Insights into Health and Disease

• Auteur / Autrice : Melissa Colin
• Direction : François Dupuis, Sebastien Foulquier, Caroline Perrin-sarrado
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé - BioSE
• Date : Inscription en doctorat le 24/09/2021; Soutenance le 03/03/2025
• Etablissement(s) : Université de Lorraine en cotutelle avec Université de Maastricht
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale BioSE - Biologie, Santé, Environnement
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : CITHEFOR - Cibles thérapeutiques, formulation et expertise pré-clinique du médicament

Mots clés

Mots clés libres

Angiotensine II

Agoniste biaisé

Circulation cérébrale

Beta-arrestine

Récepteur AT1

Beta-arrestin

Biased agonist

Angiotensin II

AT1 receptor

Cerebral circulation

Résumé

Le récepteur AT1 de l'angiotensine II peut activer de nombreuses voies de signalisation intracellulaire, dont la voie Gq, responsable des principaux délétères de l'angiotensine II au niveau cérébrovasculaire (dont la vasoconstriction). Les données précliniques obtenues pour les antagonistes d'AT1 actuellement sur le marché (sartans) confirment une forte implication de l'angiotensine II et d'AT1 dans les altérations de la régulation de la circulation cérébrale. Cependant, sans doute parce qu'ils ne font que bloquer la voie Gq, les effets cliniques sur l'ischémie cérébrale restent décevants. Or, la voie de signalisation d'AT1 médiée par les β-arrestines peut, quant à elle, induire des effets bénéfiques et protecteurs dans les pathologies cardiovasculaires. Les agonistes biaisés d'AT1, récemment développés et capables d'activer sélectivement la voie β-arrestine tout en bloquant Gq pourraient donc s'avérer plus efficaces que les sartans. Ce projet de thèse vise à explorer l'impact d'un antagoniste biaisé d'AT1, le TRV120027, sur la régulation de la circulation cérébrale en conditions physiologiques et suite à une stimulation par l'angiotensine II (afin de mimer des conditions physiopathologiques). Nous évaluerons les effets à court, moyen et long termes d'un traitement par le TRV120027 à travers des approches de pharmacologie ex vivo (Nancy) et d'imagerie tissulaire et dynamique in vivo (Maastricht). L'aboutissement de ce projet pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques en cas d'accident vasculaire cérébral.

The AT1 angiotensin II receptor activates many intracellular signaling pathways, among which the Gq pathway accounts for the most deleterious effects of angiotensin II at the cerebrovascular level (including vasoconstriction). Preclinical data obtained with available AT1 receptor blockers (sartans) highlight a strong involvement of angiotensin II and AT1 in the altered regulation of the cerebral circulation following ischemia. However, maybe because they simply block the Gq pathway, sartans have shown disappointing clinical results after stroke. Indeed, the AT1-mediated activation of the β-arrestin pathway seems to induce benefical and protective effects in cardiovascular pathologies. Biased agonists of the AT1 receptor have been recently developped. They are able to activate the β-arrestin pathway while blocking the Gq pathway. As such, they could be more potent than sartans. Thus, the current project aims at exploring the impact of an AT1 biased agonist (TRV120027) on the regulation of the cerebral circulation in physiological conditions and after angiotensin II stimulation (to mimic pathophysiological conditions). We will assess the short-, mid- and long-terms effects of a TRV120027 treatment through 2 approaches: ex vivo pharmacological studies (Nancy) and in vivo tissular and dynamic imaging (Maastricht). This project could lead to new therapeutic perspectives in case of stroke.