Performance diagnostique du traceur fluoro-estradiol en imagerie TEP dans des modèles précliniques de cancer mammaires ER mutés

Diagnostic performance of fluoroestradiol tracer in PET imaging in preclinical models of ER mutated breast cancer

• Auteur / Autrice : Chloé Jean
• Direction : Dimitri Papathanassiou, Jérôme Devy
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2021
• Etablissement(s) : Reims
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie, Chimie, Santé (Reims ; 2018-)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en Sciences et Technologies de l'Information et de la Communication (Reims, Marne ; 2004-....)

Mots clés

Mots clés libres

Imagerie PET

Récepteurs aux oestrogènes

Imagerie préclinique

Radiotraceurs

Cancer du sein

Mutations

Preclinical imaging

Radiotracers

Estrogen receptors

Breast cancer

Mutations

PET imaging

Résumé

La Tomographie par Emission de Positons (TEP) est actuellement largement utilisée avec le fluoro-désoxy-glucose (FDG) en oncologie, pour la caractérisation de tumeurs, l'évaluation initiale de l'extension de nombreux cancers, leur ré-évaluation sous traitement ou dans un contexte de récidive. L'information apportée par la TEP repose alors sur la concentration du FDG intracellulaire, en corrélation avec la consommation du glucose par les cellules. Prochainement, sera disponible en pratique médicale le fluoro-estradiol (FES) (ou 16alpha-[18F]fluoro-17beta-estradiol), analogue de l'oestradiol, complémentaire du FDG dans l'évaluation initiale ou la ré-évaluation du cancer du sein (métastatique ou en rechute). Son utilisation en TEP permet d'évaluer in vivo l'expression des récepteurs nucléaires aux œstrogènes (ER majoritairement), bio-marqueurs des cancers du sein hormono-dépendants, qui représentent 60 à 70% des cancers du sein. Ces récepteurs constituent également une cible thérapeutique privilégiée et les différents types d'hormonothérapie ont pour but d'inhiber son action. Pour la prise en charge des patientes, la réponse à l'hormonothérapie est meilleure lorsque la fixation initiale de FES est plus élevée. Par ailleurs, il ressort de diverses études que les patientes porteuses de lésions ne fixant pas le FES ne répondent pas au traitement hormonal. Chez les patientes atteintes d'un cancer du sein avec expression du récepteur aux oestrogènes (RE+ ou ER+) au stade métastatique, un changement phénotypique de l'expression du récepteur est observable dans les lésions métastatiques dans 20% à 35% des cas. De plus, des altérations génétiques (mutations) du gène ESR1 codant pour le récepteur aux estrogènes (RE) peuvent être également observées. Toutes ces modifications sont à l'origine d'une inefficacité de l'hormonothérapie (hormonorésistance). Une étude préclinique réalisée par Salem et al. (Salem et al. 2018), a montré que des tumeurs constituées de cellules ayant une mutation du RE ne fixent pas le FES. Les mutations du RE étant multiples, il serait intéressant d'évaluer si d'autres mutations conduisent à une fixation faible ou nulle du FES. Cela pourrait expliquer au moins en partie des discordances qui ont été observées entre fixation de FES et expression du RE. Nous proposons, dans le cadre de ce projet d'allocation doctorale, d'étudier in vivo, dans un modèle murin, la fixation du FES dans des tumeurs exprimant un récepteur  aux œstrogènes muté. Pour cela, nous avons sélectionné différentes mutations du REα les plus fréquentes (Y537S, Y537C, Y537N, D538G, E380Q). Nous étudierons également, dans le cadre d'une collaboration avec le Pr Jean Louis Merlin (Institut de Cancérologie de Lorraine, Nancy) la fixation du FES dans des tumeurs exprimant un variant d'épissage du récepteur aux oestrogènes, le RE 36. Cette isoforme du RE présente chez certaines patientes est à l'origine d'un mauvais pronostic vital. Les résultats obtenus pour ces différents récepteurs  aux œstrogènes (mutants ponctuels et variant d'épissage) seront comparés à ceux obtenus dans des tumeurs exprimant la forme sauvage du récepteur (RE66). Nous nous intéresserons dans un premier temps à la fixation du FES et du FDG dans des xénogreffes orthotopiques de tumeurs primaires puis dans un second temps dans des modèles de métastases (modèle intraductal). Une étude rétrospective sur l'expression des différents mutants dans des échantillons de patientes sera également réalisée. Cette étude impliquera le service de Médecine Nucléaire de l'Institut Godinot qui explore les performances du traceur bientôt disponible pour les patientes du Centre de Lutte Contre le Cancer, le département de biopathologie de l'Institut Godinot, pour l'analyse anatomo-histologique des échantillons issus de la bio-banque de cancer mammaires RE+, l'unité MEDyC pour la préparation des modèles cellulaires exprimant différents types de récepteurs et la réalisation des modèles in vivo, le CReSTIC pour certaines analyses d'images, et des collaborations avec l'Université de Lorraine (notamment pour la réalisation des examens TEP chez le petit animal avec NancycloTEP).

Positon Emission Tomography (PET) is currently widely used with fluoro-deoxy-glucose (FDG) in oncology, for the characterization of tumors, the initial evaluation of the extension of many cancers, their re-evaluation under treatment or in a context of recurrence. The information provided by PET is then based on the concentration of intracellular FDG, correlated with the consumption of glucose by the cells. In the near future, fluoro-estradiol (FES) (or 16alpha-[18F]fluoro-17beta-estradiol), an analogue of oestradiol, complementary to FDG in the initial assessment or re-evaluation of breast cancer (metastatic or relapsing) will be available in medical practice. Its use in PET makes it possible to evaluate in vivo the expression of nuclear estrogen receptors (mostly ER), biomarkers of hormone-dependent breast cancers, which represent 60 to 70% of breast cancers. These receptors constitute also a preferred therapeutic target and the different types of hormonal therapy aim to inhibit its action. For the management of patients, the response to hormonal therapy is better when the initial fixation of FES is higher. In addition, various studies have shown that patients with lesions that do not set the FES do not respond to hormone therapy. In patients with breast cancer with estrogen receptor expression (RE+ or ER+) at the metastatic stage, a phenotypic change in receptor expression is observable in metastatic lesions in 20% to 35% of cases. In addition, genetic alterations (mutations) in the ESR1 gene encoding the estrogen receptor  (ER) can also be observed. All these changes are at the origin of an ineffectiveness of hormonal therapy (hormone resistance). A preclinical study by Salem et al. (Salem et al. 2018), showed that tumors consisting of cells with an ER mutation do not uptake the FES. Since the ER mutations are multiple, it would be interesting to assess whether other mutations lead to a low or no uptake of the FES. This could explain at least in part the discrepancies that have been observed between the fixation of THEE and the expression of the ER. We propose, as part of this Ph.D project, to study in vivo, in a mouse model, the binding of FES in tumors expressing a mutated estrogen receptor . For this, we selected the most frequent mutations of the ERα (Y537S, Y537C, Y537N, D538G, E380Q). We will also study, in collaboration with Professor Jean Louis Merlin (Institut de Cancérologie de Lorraine, Nancy) the binding of FES in tumors expressing the splicing ER36. This isoform of the ER present in some patients is linked to a poor prognosis. The results obtained for these different receptors  will be compared with those obtained in tumors expressing the wild form of the receptor (ER66). We will first be interested in the uptake of FES and FDG in orthotopic xenografts of primary tumors and then in a second step in metastasis models (intraductal model). A retrospective study on the expression of different mutants in patient samples will also be carried out. This study will involve the Nuclear Medicine department and the department of Biopathology of the Godinot Institute, the CReSTIC laboratory for image analyses, the MEDyC unit for the preparation of cell models expressing different types of receptors and the establishment of in vivo models, and collaborations with the University of Lorraine (in particular for the realization of PET examinations in small animals with NancycloTEP).