Etude translationnelle du Microbiote Intestinal dans la Maladie du Foie liée à l'Alcool

Translational study of the Gut Microbiota in Alcohol-related Liver Disease

• Auteur / Autrice : Damien Esparteiro
• Direction : Ingrid Marcq, Eric Nguyen-khac
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie-Biologie Cellulaire et Moléculaire, Microbiologie-101326
• Date : Inscription en doctorat le 22/09/2021; Soutenance le 26/11/2024
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences, Technologie, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : GRAP - Unité de recherche Groupe de Recherches sur l'Alcool et les Pharmacodépendances

Mots clés

Mots clés libres

Maladie du Foie liée à l'Alcool

Hépatite Alcoolique Aigüe sévère

Carcinome Hépatocellulaire

Microbiote Intestinal

Dysbiose

Modèle Préclinique

Alcohol-related Liver Disease

Severe Alcoholic Hepatitis

Hepatocellular Carcinoma

Gut Microbiota

Dysbiosis

Preclinical Model

Résumé

La Maladie du Foie liée à l'Alcool (MFA) est un large spectre de pathologies causé par la consommation d'alcool. La MFA peut progresser vers la cirrhose voire le Carcinome Hépatocellulaire (CHC). Tandis que ces formes chroniques se développent insidieusement au fil des années, la MFA peut progresser vers une condition aigüe, l'Hépatite Alcoolique Aigüe sévère (HAA). Le Microbiote Intestinal (MI) joue un rôle majeur dans la progression de la MFA. Durant cette thèse, le MI de patients HAA a été caractérisé pour y déceler un biomarqueur pronostic permettant d'orienter leur prise en charge. Le MI a aussi été caractérisé chez différents groupes contrôles, incluant des contrôles sains (CTRL), des individus avec des troubles de l'usage de l'alcool (AD), et des patients CHC d'étiologie alcoolique et non-alcoolique. L'analyse suggère que le MI n'a pas de rôle dans la réponse du patient HAA au traitement par corticoïdes. En revanche, les MI sont assez similaires entre les patients HAA et les patients CHC, indépendamment de l'étiologie de cette dernière, et distincts des CTRL et AD. Une espèce bactérienne, Bacteroides stercoris, discrimine les patients avec un CHC avancé. La dysbiose observée chez les patients HAA et CHC suggère une translocation oro-intestinale commune à différents stades de la MFA. En outre, la dysbiose intestinale des patients HAA n'est pas impactée par la corticothérapie. Ces travaux cliniques suggèrent la pertinence de la modulation du MI par Transplantation de Microbiote Fécal (TMF) chez les patients HAA pour réduire l'inflammation hépatique. En parallèle, un modèle murin de MFA a été développé. Toutefois, ce modèle ne reproduit qu'une stéatohépatite modérée : des efforts supplémentaires sont nécessaires pour générer un modèle récapitulant davantage de marqueurs de la MFA progressive.

Alcohol-related Liver Disease (ALD) is a broad spectrum of conditions caused by chronic alcohol consumption. ALD can progress to cirrhosis or Hepatocellular Carcinoma (HCC). While these chronic forms of ALD develop asymptomatically after years, the disease can also progress to an acute condition termed severe Alcoholic Hepatitis (sAH). The Gut Microbiota (GM) plays a crucial role in the progression of ALD. During this doctoral research, the GM of sAH patients was characterized to identify prognostic biomarkers that could improve patient care. The GM was also analyzed in several control groups, including healthy controls (HC), patients with alcohol use disorders (AUD), and HCC patients both with and without alcoholic etiology. The analysis suggests that GM does not influence the response of sAH patients to corticosteroid treatment. In contrast, the GM profiles of sAH and HCC patients are quite similar, regardless of the etiology of the latter, and they are distinct from those of HC and AUD groups. A bacterial species, Bacteroides stercoris, distinguishes patients with advanced HCC. The dysbiosis observed in sAH and HCC patients suggests a possible oral-intestinal translocation for different stages of ALD. Moreover, the sAH gut dysbiosis does not appear to be affected by corticosteroid treatment. This clinical investigation highlights the relevance of GM modulation through Fecal Microbiota Transplantation (FMT) to reduce liver inflammation in sAH patients. Additionally, a mouse model of ALD was developed. However, this model only reproduces a moderate steatohepatitis: further efforts are required to create a model recapitulating more characteristics of progressive MFA.