Modulation de l'activation et de la différenciation des lymphocytes T CD8+ par l'enzyme IL4I1

Modulation of the activation and differentation of CD8+ T lymphocytes by the IL4I1 enzyme

• Auteur / Autrice : Charlotte Nidercorne
• Direction : Valérie Molinier-frenkel, Flavia Castellano
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Sciences de la Vie et de la Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : IMRB - Institut Mondor de Recherche Biomédicale

Mots clés

Mots clés libres

Activation et différenciation des T CD8+ par IL4I1

Cancer

Modèle murin

Activation and differentiation of CD8+T by IL4I1

Cancer

Murine model

Résumé

L'Interleukin-4 induced gene 1 (IL4I1) est une enzyme immunosuppressive impliquée dans le contrôle fin de la réponse immunitaire adaptative. Elle fonctionne comme une L-amino-acide oxydase et est sécrétée par les cellules présentatrices d'antigènes. L'IL4I1 favorise l'échappement des cellules tumorales à la réponse immunitaire en inhibant la prolifération et les fonctions des cellules T cytotoxiques CD8+. L'expression d'IL4I1 dans le microenvironnement tumoral est associée à une survie plus courte dans plusieurs types de cancer humain, ce qui suggère qu'elle pourrait représenter une cible thérapeutique. Récemment, il a été démontré que l'IL4I1 augmente le seuil d'activation des cellules T, favorisant ainsi l'amorçage des clones à haute affinité, la restriction de la réponse aux peptides les plus immunodominants et l'acquisition rapide de la différenciation effectrice au détriment de la différenciation mémoire. Connaissant l'importance d'un large répertoire de cellules T et d'une régénération continue des cellules T CD8+ antitumorales à partir de cellules mémoires/précurseurs, ces résultats suggèrent fortement que l'inhibition de l'IL4I1 pourrait contribuer à un meilleur contrôle de la croissance tumorale. Cependant, les mécanismes responsables de la modulation par IL4I1 de la différenciation des cellules T CD8+ sont incomplètement caractérisés. L'objectif principal de ma thèse est de caractériser la modulation par IL4I1 de l'amorçage et de la différenciation des cellules T CD8+ en fonction de l'intensité de la stimulation du TCR in vitro et in vivo. Mes objectifs secondaires sont (i) d'identifier les sous-ensembles de cellules dendritiques spléniques et thymiques exprimant l'IL4I1 à l'état stable chez les souris WT et (ii) d'explorer les mécanismes moléculaires (enzymatiques ou non) de l'effet de l'IL4I1 sur les cellules T CD8+.

Interleukin-4 induced gene 1 (IL4I1) is an immunosuppressive enzyme involved in the fine control of the adaptive immune response. It functions as an L-amino acid oxidase and is secreted by antigen presenting cells. IL4I1 favours the escape of tumour cells from the immune response by inhibiting the proliferation and functions of CD8+ cytotoxic T cells. Expression of IL4I1 in the tumour microenvironment is associated to shorter survival in several types of human cancer, suggesting that it may represent a therapeutic target. Recently, it has been shown that IL4I1 enhances the T cell activation threshold, thereby favouring the priming of high-affinity clones, restriction of the response to the most immunodominant peptides and rapid acquisition of effector differentiation at the expense of memory differentiation. Knowing the importance of a large T cell repertoire and continue regeneration of antitumor CD8+ T cells from memory/precursor cells, these findings strongly suggest that inhibiting IL4I1 might contribute to a better control of tumour growth. However, the mechanisms responsible for IL4I1 modulation of CD8+ T cell differentiation are incompletely characterized. The main objective of my PhD is to characterize IL4I1 modulation of CD8+ T cell priming and differentiation in relation to the intensity of TCR stimulation in vitro and in vivo. My secondary objectives are (i) to identify splenic and thymic dendritic cell subsets expressing IL4I1 at steady state in WT mice and (ii) to explore the molecular mechanisms (enzymatic or not) of IL4I1 effect on CD8+ T cells.