Des sporochartines à la formation de cyclohexénones par catalyse à l'or

From sporochartines to the formation of cyclohexenones by gold catalysis

• Auteur / Autrice : Théo Massard
• Direction : Jean-François Betzer
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie des Substances Naturelles
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté des sciences d'Orsay

Mots clés

Mots clés libres

Produit naturel

Diels-Alder

Méthodologie de synthèse

Organocatalyse

Catalyse organométallique

Natural product

Diels-Alder

Methodology

Organocatalysis

Organometallic catalysis

Résumé

Dernièrement, l'équipe du Dr. Jamal OUAZZANI (ICSN - Unité Pilote : métabolites secondaires microbiens - http://pilotunit.com/) a isolé cinq nouveaux composés, dénommés Sporochartines, obtenus à partir d'un extrait du champignon Hypoxylon monticulosum CLL-205.[1] Cette nouvelle famille de produits naturels présente de bonnes activités cytotoxiques vis-à-vis des souches cancéreuses HCT-116, PC-3, et MCF-7.[2] Ainsi, dans le but de (i) développer cette nouvelle famille de composés, (ii) de réaliser une évaluation plus complète et approfondie de leurs propriétés biologiques et (iii) d'étudier leurs voies de biosynthèse, un projet de synthèse des Sporochartines est proposé. La stratégie de synthèse, notamment pour la construction du motif spiranique des Sporochartines, repose sur une réaction de Diels-Alder entre deux métabolites : le Sporothriolide et Trienylfuranol A. Le Sporothriolide est un composé facilement accessible, qui peut être obtenu au laboratoire par simple fermentation du champignon Hypoxylon monticulosum CLL 205. En revanche, le Trienylfuranol A est détecté seulement à l'état de trace. Ce composé a été récemment isolé et caractérisé en 2017, mais à ce jour aucune synthèse n'est décrite. Ainsi, la première partie, Partie I de ce projet doctoral, consistera à développer une approche synthétique du Trienylfuranol A. Cette voie de synthèse devra permettre : 1) le contrôle de la stéréochimie relative all-cis des trois centres stéréogènes porté par le cycle furanique, 2) et également un accès à ce composé sous sa forme énantiopure. Parmi les différentes approches synthétiques envisagées, nous proposons une approche par organocatalyse par les phosphines nucléophiles.[3] Cette approche synthétique du motif furanique implique une réaction de gamma-addition intramoléculaire à partir d'un omega-hydroxy-2-alcynoate, via une réaction umpolung organocatalysée par une phosphine.[4] La seconde partie, Partie II de ce projet doctoral, consistera à étudier la biosynthèse des Sporochartines, comprenant notamment une étude fine de la réaction de cycloaddition de Diels-Alder. Nous profiterons de la disponibilité du Sporothriolide et du Triénylfuranol A, précédemment synthétisé, pour engager des réactions chimioenzymatiques et établir sans ambiguïté la voie biosynthétique de formation des sporochartines. En effet, des enzymes naturelles sont connues pour catalyser de telles réactions de cycloaddition [4+2].[5] Lors de cette étude, des profils complets des activités biologiques des produits de cycloaddition, mais également des intermédiaires synthétiques, seront évalués.

Recently, Dr. Jamal OUAZZANI's team (ICSN - Pilot Unit: Secondary Microbial Metabolites - http://pilotunit.com/) isolated five new compounds, named Sporochartins, obtained from an extract of the fungus Hypoxylon monticulosum CLL-205.[1] These new compounds display good cytotoxic activities against cancer strains HCT-116, PC-3, and MCF-7.[2] Thus, in order to (i) develop this new family of natural products, (ii) perform a more complete evaluation of their biological properties and (iii) study their biosynthetic pathways, a project for the synthesis of Sporochartins is proposed. The synthetic approach, in particular for the construction of the spirocarbocycle moiety, is based on a Diels-Alder reaction between two metabolites: Sporothriolide and Trienylfuranol A. The cultivation of Hypoxylon monticulosum CLL 205 offers significant quantity of Sporothriolide, while Trienylfuranol A is only detected in very low amount. Thus, the first part, Part I of this PhD project, will be to develop a synthetic approach to Trienylfuranol A. This synthetic pathway should take into account: 1) the control of the relative all-cis stereochemistry of the three stereogenic centers on the furan cycle, and 2) and also an access to this compound in its enantiopure form. Among the different synthetic approaches considered, we propose an organocatalysis approach using nucleophilic phosphines.[3] This synthetic approach to the furan motif involves an intramolecular gamma-addition reaction from an omega-hydroxy-2-alkynoate, via a phosphine organocatalysed umpolung reaction.[4] The second part, Part II of this PhD project, will consist in studying the biosynthesis of Sporochartins, including a detailed study of the Diels-Alder cycloaddition reaction. We will take advantage of the availability of sporothriolide and the previously synthesized trienylfuranol A to engage chemoenzymatic reactions and establish unambiguously the sporochartines biosynthetic pathway. Indeed, natural enzymes are known to catalyze such cycloaddition reactions [4+2].[5] During this work, a complete profile of the biological activities of cycloaddition products, but also of synthetic intermediates, will be evaluated.