Des sporochartines à la formation de cyclohexénones par catalyse à l'or

From sporochartines to the formation of cyclohexenones by gold catalysis

• Auteur / Autrice : Théo Massard
• Direction : Jean-François Betzer
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 24/01/2025
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences chimiques : molécules, matériaux, instrumentation et biosystèmes (Orsay, Essonne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de chimie des substances naturelles (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 1959-....)
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté des sciences d’Orsay (Essonne ; 2020-....)
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Chimie (2020-….)
• Jury : Président / Présidente : Damien Prim
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gaëlle Blond, Francis Giraud, Giang Vo-Thanh, Philippe Belmont
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Gaëlle Blond, Francis Giraud

Mots clés

Mots clés contrôlés

Catalyse organométallique

Organocatalyse

Diels-Alder, Réaction de

Produits naturels

Mots clés libres

Produit naturel

Diels-Alder

Méthodologie de synthèse

Organocatalyse

Catalyse organométallique

Natural product

Diels-Alder

Methodology

Organocatalysis

Organometallic catalysis

Résumé

Ce travail de doctorat porte sur l'étude synthétique des sporochartines, une nouvelle famille de substances naturelles découvertes à l'Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN) en 2017 et obtenue à partir d'un extrait du champignon Hypoxylon monticulosum CLL-205. Ces nouveaux composés présentent de bonnes activités cytotoxiques vis-à-vis des souches cancéreuses HCT-116, PC-3, et MCF-7. De plus, ces composés sont également capables d'inhiber les hyaluronidases (HAase) avec une activité comparable à la glycyrrhizine. L'objectif a été de réaliser l'hémisynthèse de ces composés afin de valider leur voie biosynthétique. La stratégie de synthèse, pour la construction du motif spiranique des sporochartines, repose sur une réaction de Diels-Alder entre le sporothriolide et le trienylfuranol A. Le sporothriolide est un composé disponible à l'ICSN obtenu par fermentation (équipe de J. OUAZZANI). Le trienylfuranol A a été décrit récemment dans la littérature comme un métabolite secondaire et isolé à l'état de trace. Afin d'étudier les réactions de cycloaddition entre ces deux métabolites, nous avons développé deux stratégies de synthèse du trienylfuranol A sous sa forme optiquement pure. La première est une synthèse diastéréosélective reposant sur une étape clé de formation d'un cycle furanique dans une réaction d'addition umpolung catalysée par les phosphines. La seconde stratégie repose sur une synthèse racémique dans laquelle sera proposé un dédoublement des deux énantiomères pour l'accès au trienylfuranol A sous sa forme énantiopure. Disposant ainsi du sporothriolide et du trienylfuranol A, sous leurs formes énantiomériquement pures, des réactions de Diels-Alder entre ces deux composés ont pu être réalisées. La distribution relative des sporochartines formées lors des réactions de Diels-Alder montre une parfaite corrélation avec celle obtenue à partir de la culture du champignon Hypoxylon monticulosum CLL-205 et nous a permis de confirmer qu'une réaction de Diels-Alder, pour la formation du squelette spiranique, est impliquée dans la voie de biosynthèse de ces composés.Au cours de l'une de ces synthèses, lors d'une étape d'hydratation sélective d'une triple liaison sur un composé di-ynique, nous avons observé qu'il était également possible de réaliser une séquence tandem double hydratation/cyclisation pour conduire à des cyclohexénones tétra-substituées grâce notamment à l'utilisation de complexes d'or (I). La seconde partie de ce travail de doctorat porte sur le développement de cette méthodologie de synthèse et de son champs d'application.

This PhD work focuses on the synthetic study of sporochartines, a new family of natural substances discovered at the Institut de Chimie des Substances Naturelles (ICSN) in 2017 and obtained from an extract of the Hypoxylon monticulosum CLL-205 fungus. These new compounds show good cytotoxic activities against cancer strains HCT-116, PC-3, and MCF-7. Moreover, these compounds are also capable of inhibiting hyaluronidases (HAase) with activity comparable to glycyrrhizin. The aim was to achieve the hemisynthesis of these compounds in order to validate their biosynthetic pathway. The synthesis strategy, for the construction of the sporochartine spiral motif, is based on a Diels-Alder reaction between sporothriolide and trienylfuranol A. Sporothriolide is a compound available from ICSN, obtained by fermentation (J. OUAZZANI's team). Trienylfuranol A has recently been described in the literature as a secondary metabolite and isolated in trace amounts. In order to study the cycloaddition reactions between these two metabolites, we have developed two strategies for the synthesis of trienylfuranol A in its optically pure form. The first is an diastereoslective synthesis based on a key step of furan ring formation in a phosphine-catalyzed umpolung addition reaction. The second strategy is based on a racemic synthesis in which is included a resolution of both enantiomers. With sporothriolide and trienylfuranol A in hand in their enantiomerically pure forms, Diels-Alder reactions between these two compounds were carried out. The relative distribution of sporochartines formed during Diels-Alder reactions correlates perfectly with that obtained from the culture of the Hypoxylon monticulosum CLL-205 fungus, confirming that a Diels-Alder reaction, for the formation of the spiral skeleton, is involved in the biosynthetic pathway of these compounds.In the course of one of these synthesis, during a selective hydration step of a triple bond on a di-yne compound, we observed that it was also possible to carry out a tandem double hydration/cyclization sequence to lead to tetra-substituted cyclohexenones, especially with the use of gold (I) complexes. The second part of this PhD work focuses on the development of this synthesis methodology and its scope of application.