Développement d'agents anti-virulence à dualité d'action capables de contrer l'antibiorésistance

Development of dual-acting anti-virulence agents to combat antibioresistance

• Auteur / Autrice : Marie Hanot
• Direction : Pascal Sonnet, Elodie Lohou
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie-Chimie Thérapeutique-25DCH8
• Date : Inscription en doctorat le 21/09/2021
• Etablissement(s) : Amiens
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences, Technologie, Santé
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : AGIR - AGents Infectieux, Résistance et chimiothérapie

Mots clés

Mots clés libres

Agents anti-virulence

Synthèse hétérocyclique

Molécules hybrides

Antibacteriens

Heterocyclic synthesis

Anti-virulence agents

Hybrid molecules

Antibacterial drugs

Résumé

La pandémie actuelle de covid-19 nous a rappelé l'extraordinaire potentiel d'adaptation des agents infectieux. Au même titre, l'émergence et la dissémination de bactéries multi-résistantes aux antibiotiques constituent un problème majeur de santé publique. Parmi les bactéries à Gram-négatif incriminées, Pseudomonas aeruginosa et Acinetobacter baumannii représentent une menace prioritaire critique. L'établissement de biofilms par ces micro-organismes renforce leur résistance aux antibiotiques. Cette production est régulée par des systèmes de communication bactériens intra/inter-espèces désignés sous le terme de « Quorum Sensing » (QS), qui induisent la biosynthèse de protéines essentielles à l'adaptation du fonctionnement microbien à son environnement. Les systèmes d'efflux bactériens participent aussi au développement de biofilms car ils sont capables d'externaliser une grande variété de substrats. L'impact de cette problématique de résistance aux antibiotiques doit nous inciter à réinventer l'antibiothérapie. L'objectif de cette thèse est de développer, à travers une collaboration entre plusieurs équipes, une nouvelle approche non conventionnelle dans la lutte contre l'antibiorésistance par l'identification de nouveaux agents anti-virulence capables d'atténuer la pathogénicité de ces deux bactéries sans affecter leur croissance. Les molécules visées pourraient ainsi restaurer l'efficacité des antibiotiques disponibles sur le marché en entravant la constitution de biofilms et en brisant donc cette barrière protectrice imperméabilisante. Nous proposons de synthétiser et d'étudier des agents anti-virulence innovants capables de limiter la production des facteurs de virulence par une action duale ciblant les voies de communication et les pompes à efflux des deux pathogènes d'intérêt. La plus grande partie du travail de thèse du(de la) doctorant-e concernera la synthèse des agents anti-virulence et la détermination in silico de leurs paramètres physicochimiques. Il(elle) interviendra également dans la mise en œuvre des évaluations microbiologiques visant à mesurer les activités antibiotiques intrinsèques, anti-virulence et inhibitrices des systèmes d'efflux des composés synthétisés. Des études in vitro plus approfondies des propriétés anti-QS, physicochimiques, pharmacocinétiques et de cytotoxicité des molécules 'hit' obtenues seront réalisées via les différentes collaborations mises en place. Cela permettra donc au(à la) doctorant-e recruté-e d'acquérir des compétences pluridisciplinaires en vue d'un futur emploi de chercheur-se.

The current pandemic of covid-19 reminded us of the remarkable capacity for adaptation of infectious agents. Likewise, the emergence and the dissemination of multi-drug resistant bacteria constitute a major public health problem. Among Gram-negative incriminated bacteria, Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii appear as critical priority threats. The establishment of biofilm by these microorganisms increases their antibiotic resistance. This is regulated by the Quorum Sensing (QS) that refers to bacterial communication systems and induces the biosynthesis of essential proteins for microbial adaptation to environmental changes. The efflux systems of bacteria take part in biofilm production since they are able to outsource a large variety of substrates. The impact of this antibioresistance issue must encourage us to reinvent the antibiotherapy. The aim of this thesis project is to develop through collaborations with several scientific teams, a new non-conventional approach to combat the antibioresistance. This implicates the design of novel anti-virulence agents with the ability to quench bacteria pathogenicity without affecting their growth. The targeted molecules could restore the efficiency of conventional antibiotics available in the market inhibiting biofilm formation and breaking this hermetic barrier. The synthesis and the study of innovative dual-acting anti-virulence agents are proposed. These compounds could limit the virulence factor production targeting the communication pathways and the efflux pumps of the two pathogens of interest. The main part of the student thesis work will concern the synthesis of the anti-virulence agents and the in silico determination of their physicochemical parameters. He(She) will also perform a part of the microbiological evaluations to measure the intrinsic antibiotic, anti-virulence and efflux system inhibitory activities of the synthesized compounds. In vitro studies of the anti-QS, physicochemical, pharmacokinetic and cytotoxicity properties of the obtained hit molecules will then take place thanks to the different established collaborations. This will permit to the recruited student to acquire multidisciplinary skills for a future researcher job.