Inflammation Chronique et Risque de Cancer de la Prostate : Rôle des Infections, des Calculs, du Gène COX-2 et de leurs Interactions GxE

Chronic Inflammation and The Risk of Prostate Cancer: Role of Infections, Calculi, COX-2 gene and their GxE Interaction

• Auteur / Autrice : Melissa Sawaya
• Direction : Florence Menegaux
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Epidémiologie
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Santé Publique
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de Recherche en épidémiologie et Santé des populations
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Exposome et hérédité
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté de médecine
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Santé publique (2020-....)

Mots clés

Mots clés libres

Infections

Etude cas-témoins

Inflammation

Calculs

Gène COX-2

Cancer de la prostate

Calculi

Prostate Cancer

Case-control study

Infections

COX-2 Gene

Inflammation

Résumé

Avec plus de 1.400.000 nouveaux cas dans le monde en 2020, le cancer de la prostate est le cancer masculin le plus fréquent dans le monde, excepté en Asie (Globocan 2020). En France, l'incidence a presque triplée entre 1990 et 2015, plus de 65.000 nouveaux cas (1er cancer masculin) et 9.000 décès (3ème cause de mortalité par cancer) ont été estimés en 2020, et 1 homme sur 8 est aujourd'hui concerné par ce cancer, en faisant ainsi un enjeu majeur de santé publique. Malgré une morbidité et une mortalité importante, seuls l'âge, l'origine ethnique et les antécédents familiaux de cancer de la prostate, facteurs non modifiables, sont reconnus comme facteurs de risque de ce cancer. Ainsi, les priorités de recherche sont d'identifier des facteurs de risque modifiables de ce cancer avec un intérêt particulier pour les cancers agressifs, qui représentent environ 20% des cas, souvent chez des hommes plus jeunes. De façon intéressante, des études de migrants ont montré que les taux d'incidence du cancer de la prostate de populations chinoises ou japonaises vivant aux Etats-Unis étaient beaucoup plus élevés que ceux observés dans leur pays d'origine suggérant un rôle possible de facteurs environnementaux (au sens large du terme) et/ou liés au mode de vie dans la survenue de ce cancer. Des données expérimentales et épidémiologiques ont permis d'établir, dans les années 2000, que l'inflammation chronique était associée au développement de plusieurs cancers, notamment l'œsophage, l'estomac, le foie, le colon et la vessie, via un agent infectieux ou environnemental spécifique (Cousens 2001 ; Balwill et Mantovani 2002). Le rôle de l'inflammation chronique dans la survenue du cancer de la prostate a également été suggérée (Nelson 2003 ; Platz 2004 ; De Marzo 2007 ; Cai 2019). En effet, la présence d'infiltrats inflammatoires localisés près de zones d'atrophie inflammatoire proliférative (PAI) et de néoplasie intraépithéliale prostatique (PIN) considérées comme des lésions prostatiques pouvant être précancéreuses, a contribué à renforcer cette hypothèse. Plusieurs facteurs ont été suggérés comme pouvant favoriser une inflammation de la prostate, parmi lesquels les infections (bactériennes ou virales) ou un reflux urinaire.Concernant les infections, de nombreux organismes pathogènes différents ont été observés comme pouvant infecter et induire une réponse inflammatoire de la prostate. C'est notamment le cas d'organismes pathogènes sexuellement transmissibles ou non-sexuellement transmissibles, qu'ils soient d'origine bactérienne ou virale. Plusieurs études épidémiologiques se sont intéressées au rôle des infections sexuellement transmissibles dans le risque de survenue du cancer de la prostate avec des résultats en faveur d'un lien entre ces infections et le cancer de la prostate (Cani 2014). Néanmoins, la majorité des études étaient consacrées à un agent pathogène unique et peu d'études prenaient en compte de l'agressivité du cancer. Plusieurs études ont observé une association entre un antécédent personnel de prostatite et le cancer de la prostate (Perletti 2017). Très peu d'études se sont intéressées au rôle des infections virales, qu'elles soient sexuellement transmissibles ou non, avec des résultats discordants. Concernant le reflux urinaire, l'irritation chimique liée au reflux a été proposée comme pouvant favoriser la survenue d'une inflammation de la prostate. De même, le reflux urinaire peut également être à l'origine d'infection ou de lithiase urinaire, également source d'inflammation et pourrait être impliqué dans la carcinogénèse prostatique (Pelucchi 2006 ; Fan 2017). Dans ce contexte, l'objectif général de ce projet de thèse est d'étudier le rôle de l'inflammation chronique dans la survenue du cancer de la prostate, et plus spécifiquement le cancer agressif, à partir des données de l'étude EPICAP. Ce projet de thèse comportera 3 objectifs : (1) étudier le rôle d'infections, sexuellement transmissibles ou non sexuellement transmissibles, bactériennes ou virales, (2) étudier le rôle des maladies de l'appareil urinaire et rénal, (3) étudier le rôle des gènes de l'inflammation et de réponse aux infections ainsi que les interactions entre ces gènes et les infections/maladies de l'appareil urinaire et rénal.

With more than 1,400,000 new cases worldwide in 2020, prostate cancer is the most common type of male cancer in the world, except in Asia (Globocan 2020). In France, the incidence almost tripled between 1990 and 2015 with more than 65,000 new cases (1st male cancer) and 9,000 deaths (3rd cause of cancer mortality) were estimated in 2020, which means 1 in 8 men are affected by this cancer, thus making it a major public health issue. Despite significant morbidity and mortality, only age, ethnicity and family history of prostate cancer are well established non-modifiable risk factors. Interestingly, studies of migrants have shown that the incidence rates of prostate cancer in Chinese or Japanese populations living in the United States were much higher than those observed in their country of origin suggesting a possible role of factors. Experimental and epidemiological data made it possible to establish, in the 2000s, that chronic inflammation was associated with the development of several cancers such as esophagus, stomach, liver, colon and bladder, via an agent infectious or specific environmental (Cousens 2001; Balwill and Mantovani 2002). The role of chronic inflammation in the development of prostate cancer has also been suggested (Nelson 2003; Platz 2004; De Marzo 2007; Cai 2019). Indeed, the presence of inflammatory infiltrates localized near areas of proliferative inflammatory atrophy (PAI) and prostatic intraepithelial neoplasia (PIN) considered to be prostatic lesions that may be precancerous, has helped to reinforce this hypothesis. Several factors have been suggested to promote prostate inflammation, including infections (bacterial or viral) or urinary reflux. Regarding infections, many pathogens have been observed to infect and induce an inflammatory response of the prostate. This is particularly the case with sexually transmitted or non-sexually transmitted organisms(bacterial or viral). Several epidemiological studies have focused on the role of sexually transmitted infections in the risk of prostate cancer, with results supporting a link between these infections and prostate cancer (Cani 2014). However, the majority of studies focused on a single pathogen and few studies took into account the aggressiveness of the cancer. Several studies have observed an association between a personal history of prostatitis and prostate cancer (Perletti 2017). Very few studies have investigated the role of viral infections, whether sexually transmitted or not, with conflicting results. Regarding urinary reflux, the chemical irritation associated with reflux has been suggested as being able to promote the occurrence of inflammation of the prostate. Similarly, urinary reflux can also be the cause of infection or urolithiasis, also a source of inflammation and could be involved in prostate carcinogenesis (Pelucchi 2006; Fan 2017). In this context, the general objective of this thesis project is to study the role of chronic inflammation in the occurrence of prostate cancer, and more specifically aggressive cancer, using data from the EPICAP study. This thesis project will have 3 objectives: (1) study the role of infections, sexually transmitted or non-sexually transmitted, whether bacterial or viral. (2) study the role of diseases of the urinary and renal systems. (3) study the role of inflammatory genes and infection response, as well as the interactions between these genes and infections / diseases of the urinary and renal systems.