Implication des protéines à domaine B9 dans la tubulogenèse biliaire

Implication of B9 domain proteins in biliary tubulogenesis

• Auteur / Autrice : Chloe Braz
• Direction : Pascale Dupuis-williams
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 01/10/2021; Soutenance le 09/12/2024
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiopathogenèse et traitement des maladies du foie
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Homéostasie biliaire et Réparation du foie
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine
• Partenaire(s) de recherche : graduate school : Université Paris-Saclay. Graduate School Life Sciences and Health (2020-....)

Mots clés

Mots clés libres

Cil primaire

Cytosquelette

Morphogenèse épithéliale

Jonctions intercellulaires

Canaux biliaires

Primary cilia

Cytoskeleton

Epithelial morphogenesis

Intercellular junctions

Biliary ducts

Résumé

Le cil primaire est un organite essentiel à la signalisation chimique, mécanique et à la transduction des principales voies de signalisation développementales dans la plupart des cellules des mammifères. Les ciliopathies, consécutives au dysfonctionnement du cil primaire présentent un spectre large, depuis les maladies polykystiques rénales ou hépatiques, jusqu'à des syndromes complexes intégrant des défauts de développement du système nerveux central, du squelette, de la rétine ou des maladies métaboliques. Au niveau du foie, les ciliopathies sont caractérisées par des dysgenèses biliaires, dont l'étiologie n'est pas élucidée. Au laboratoire, nous nous intéressons aux protéines « à domaine B9», dont le rôle ciliaire dans les voies de signalisation Hedgehog ou Wnt, ne rend pas compte des défauts hépatiques. Nous avons identifié un rôle pré-ciliaire de MKS1 dans l'établissement de la polarité épithéliale des cellules biliaires, en démontrant qu'elle est impliquée dans l'établissement des relations cystoquelette-membrane, et la maturation des jonctions intercellulaires. Ainsi, le knockdown de MKS1 conduit à la déstabilisation des épitheliums biliaires, et perturbe la migration collective des cellules. En combinant des approches de biologie cellulaire et fonctionnelle dans des cellules en culture ou dans des modèles d'organoïdes ou tubes biliaires en 3D développés au laboratoire, le projet vise à élucider la fonction pré-ciliaire des autres protéines à domaine B9 et les conséquences d'une perte de leurs fonctions sur les mécanismes de morphogenèse épithéliale en œuvre pour la formation des canaux biliaires mais également rénaux ou pancréatiques, affectés dans ces maladies.

The primary cilium is an organelle essential for chemical, mechanical signaling, as well as transduction of major developmental signaling pathways in most mammalian cells. Ciliopathies, resulting from dysfunction of the primary cilium present a broad spectrum, from polycystic kidney or liver disease, to complex syndromes integrating developmental defects of the central nervous system, the skeleton, the retina or some metabolic diseases. In the liver, ciliopathies are characterized by biliary dysgenesis, the etiology of which is not clear. In the laboratory, we are interested in “B9 domain” proteins, whose ciliary role in the Hedgehog or Wnt signaling pathways does not account for hepatic defects. We have identified a pre-ciliary role of MKS1 in establishing epithelial polarity of bile cells, demonstrating that it is involved in the establishment of cystokeleton-membrane relationships, and the maturation of intercellular junctions. Thus, the knockdown of MKS1 leads to the destabilization of the biliary epithelia, and disrupts the collective migration of cells. By combining cellular and functional biology approaches in cultured cells or in 3D models of organoids or bile tubes developed in the laboratory, the project aims to elucidate the preciliary function of other B9 domain proteins and the consequences of a loss of their functions on the mechanisms of epithelial morphogenesis involved in the formation of bile ducts but also renal or pancreatic ducts, affected in these diseases.