Rôle des protéines de liaison à l'ARN et des microARNs dans le contrôle post-transcriptionnel de l'expression rénale du Récepteur Minéralocorticoïde en période périnatale.

Role of RNA Binding Proteins and microRNAs in the post-transcriptional control of renal Mineralocorticoid Receptor expression in the perinatal period

• Auteur / Autrice : Imene Hani
• Direction : Say Viengchareun
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Biologie moléculaire et cellulaire
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Signalisations et réseaux intégratifs en biologie
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Physiologie et Physiopathologie Endocrinienne
• Partenaire(s) de recherche : référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Période périnatale

Régulation post-transcriptionnelle

MicroARNs

Protéines de liaison à l'ARN

Récepteur minéralocorticoïde

Aldostérone

Mineralocorticoid Receptor

RNA Binding Proteins

Aldosterone

Post-transcriptional regulation

MicroRNAs

Perinatal period

Résumé

L'homéostasie du sodium et de l'eau sont contrôlées au niveau rénal par l'aldostérone et son récepteur nucléaire, le Récepteur Minéralocorticoïde (MR), un facteur de transcription régulant l'expression de gènes cibles impliqués dans la réabsorption du sodium (Figure 1). Nous avons identifié une fenêtre temporelle spécifique au cours du développement rénal durant laquelle la voie de signalisation minéralocorticoïde est inefficace en raison d'une baisse de l'expression rénale du MR pendant la période périnatale (Martinerie et al, Endocrinol, 2011), contrairement au poumon où l'expression du MR est constante (Figure 2A). Pourtant, l'activation de cette voie de signalisation est critique. Nous avons montré dans un modèle murin de prématurité élaboré au laboratoire, une baisse persistante de l'expression rénale du MR en période postnatale et ce, jusqu'à l'âge adulte (Figure 2B). De façon intéressante, ces souriceaux anciens prématurés développent une hypertension artérielle à l'âge adulte. Cependant, les mécanismes moléculaires responsables des variations d'expression du MR en période périnatale restent à ce jour méconnus. Récemment, l'équipe a démontré que les variations de tonicité extracellulaire, qui existent dans le néphron, modulent l'expression du MR par des mécanismes post-transcriptionnels impliquant soit le recrutement de protéines de liaison à l'ARN, comme Tis11b et HuR, (Viengchareun, Mol Endocrinol, 2009 ; Viengchareun et al, J Am Soc Nephrol, 2014 ; Lema et al. Cell Mol Life Sci, 2017) soit de microARNs (Vu et al, 2021, en préparation). Ces régulateurs post-transcriptionnels lient la région 3'-non traduite des ARNm cibles pour moduler leur stabilité et/ou leur traduction. Le projet de thèse vise à 1) étudier si Tis11b, HuR et/ou les miARNs identifiés sont des régulateurs essentiels de l'expression du MR en période périnatale et si cette régulation est tissu-spécifique 2) évaluer si ces mécanismes régulateurs sont altérés dans des situations pathologiques comme la prématurité 3) examiner si l'expression de ces miARNs pourrait être mesurée dans les urines des nouveau-nés prématurés représentant ainsi de nouveaux biomarqueurs précoces, non-invasifs de cette perte sodée et permettant une approche thérapeutique personnalisée pour chaque nouveau-né prématuré (Figure 3). Plusieurs approches complémentaires seront utilisées : 1) in vitro : des cultures organotypiques de reins et de poumons de souris sauvages et du modèle murin de prématurité 2) in vivo : un modèle murin de prématurité 3) des études translationnelles chez les nouveau-nés prématurés humains. Une meilleure compréhension des mécanismes moléculaires contrôlant l'expression du MR en période périnatale aura incontestablement un impact majeur sur la prise en charge des enfants prématurés et permettra potentiellement de prévenir l'émergence à l'âge adulte de maladies telles que l'hypertension artérielle.

Sodium and water homeostasis are controlled in the kidney by aldosterone and its nuclear receptor, the Mineralocorticoid Receptor (MR), a transcription factor regulating expression of target genes involved in sodium reabsorption (Figure 1). We have identified a restricted temporal window during renal development where this signaling pathway is ineffective due to specific down regulation of renal MR expression in the perinatal period at variance with other target tissues, such as the lung where MR expression is maintained (Figure 2A) (Martinerie et al, Endocrinol, 2011). However, activation of this signalling pathway is critical, particularly after the first few days of life, to maintain a positive sodium balance, as it has been demonstrated in preterm infants. These fragile newborns have prolonged sodium loss in the postnatal period (Figure 2B) and may develop early hypertension in adulthood. In a mouse model of prematurity developed in the laboratory, we showed a persistent decrease in renal expression of MR in the postnatal period and this, until adulthood. However, the molecular mechanisms responsible for variations in MR expression in the perinatal period remain poorly understood. Recently, our team has demonstrated that variations in extracellular tonicity, which prevail in nephron, modulate MR expression by post-transcriptional mechanisms involving either the recruitment of RNA binding proteins, such as Tis11b and HuR (Viengchareun, Mol Endocrinol, 2009 ; Viengchareun et al, J Am Soc Nephrol, 2014 ; Lema et al. Cell Mol Life Sci, 2017), and/or microRNAs (Vu et al, 2021, in preparation). These post-transcriptional regulators are capable of binding to the 3'-untranslated region of target mRNAs to modulate their stability and/or translation. This PhD program aims at 1) studying whether Tis11b, HuR and/or the identified miRNAs are essential regulators of MR expression in the perinatal period and whether this regulation is tissue-specific compared to the lung 2) evaluating whether these regulatory mechanisms are altered in pathological situations such as prematurity 3) examining whether the expression of these miRNAs could be measured in urines of premature neonates and could be relevant to sodium loss, in order to determine if they could represent new early, non-invasive biomarkers of this sodium loss and thus allow a personalized therapeutic approach for each premature newborn (Figure 3). In order to explore these regulatory mechanisms, we will use several complementary approaches: 1) in vitro: organotypic cultures of kidney and lung from wild mice and a mouse model of prematurity 2) in vivo: a mouse model of prematurity 3) translational studies in human premature newborns. A better understanding of the molecular mechanisms controlling MR expression in the perinatal period will undoubtedly have a major impact on the management of premature infants and potentially prevent the emergence in adulthood of diseases such as hypertension.