Bisphénol et fertilité femelle : effets cumulés, facteurs de variabilité et mécanismes d'action

Bisphenol and female fertility: cumulative effects, factors of variability and mechanisms of action

• Auteur / Autrice : Marie-Emilie Lebachelier de la rivière
• Direction : Sébastien Elis
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Inscription en doctorat le 09/09/2021
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Santé, Sciences Biologiques et Chimie du Vivant - SSBCV
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : PRC - Physiologie de la Reproduction et des Comportements

Mots clés

Mots clés libres

Perturbateurs endocriniens

Effet cocktail

Bisphénol S

Stéroïdogenèse

Cellules de granulosa

Assistance médicale à la procréation

Endocrine disruptors

Cocktail effect

Bisphenol S

Steroidogenesis

Granulosa cells

Assisted reproductive technology

Résumé

Le bisphénol A (BPA), composé chimique largement utilisé dans l'industrie du plastique et des emballages agro-alimentaires, est un perturbateur endocrinien. Ses effets, notamment oestrogéniques, délétères sur la fonction reproductive ont conduit à son interdiction puis son remplacement par des analogues structuraux tel que les bisphénol S (BPS), F (BPF) et AF (BPAF). Ces analogues présentent des propriétés physico-chimiques leur permettant de remplacer le BPA dans les plastiques polycarbonates, les résines époxy ou les papiers thermiques. Il est donc légitime de se demander s'ils ne partagent pas également, vu la grande proximité structurale de ces molécules, les effets de perturbations endocrines. Des résultats récents, notamment de l'équipe Biologie Intégrative des Gonades (Bingo, UMR Physiologie de la Reproduction et des Comportements, INRAE Centre Val de Loire), montrent que le BPS partage les mêmes effets que le BPA sur la stéroidogenèse des cellules de granulosa ovine, même si les mécanismes d'action des 2 molécules ne semblent pas totalement similaires. Les objectifs du doctorat seront donc d'étudier les effets in vitro aigus de faibles doses de différents bisphénols (BPS, BPA, BPF, BPAP, BPAF, BPB et BPE) sur les fonctions des cellules de granulosa collectées chez des patientes inclues dans des protocoles de Fécondation in vitro, au CHRU de Tours, ainsi que sur des cellules de granulosa de brebis. En effet, la brebis est un modèle pertinent d'un point de vue reproduction et toxicologie et le matériel biologique n'est pas aussi limité que dans l'espèce humaine, permettant ainsi d'évaluer un nombre plus important de conditions. Les mécanismes d'actions impliqués seront également étudiés. Dans un 2e temps, l'effet d'un cocktail mélangeant ces biphénols sera testé, les différences de mécanismes d'action entre molécules pouvant entraîner, par exemple, de l'additivité d'effet et également de la synergie. L'étude des dérégulations de la stéroidogenèse des cellules de granulosa de mammifères face à ces toxiques environnementaux permettra de mieux comprendre les régulations fines mises en jeu et impactant potentiellement la fertilité, y compris celle des animaux de rente.

Bisphenol A (BPA), a chemical compound widely used in the plastics and food packaging industry, is an endocrine disruptor. Its deleterious effects, particularly the estrogenic ones, on reproductive function have led to its prohibition and its replacement by structural analogues such as bisphenol S (BPS), F (BPF) and AF (BPAF). These analogues have physico-chemical properties allowing them to replace BPA in polycarbonate plastics, epoxy resins or thermal papers. It is therefore legitimate to wonder whether they do not also share, given the close structural proximity of these molecules, the effects of endocrine disruption. Recent results, notably from the team Integrative Biology of the Gonads (Bingo, UMR Physiology of Reproduction and Behaviours, INRAE Centre Val de Loire), showed that BPS shares the same effects as BPA on the steroidogenesis of ovine granulosa cells, even if the mechanisms of action of the two molecules do not seem to be totally similar. The objectives of the thesis will therefore be to study the acute in vitro effects of low doses of different bisphenols (BPS, BPA, BPF, BPAP, BPAF, BPB and BPE) on the functions of granulosa cells collected from patients included in in vitro fertilization protocols, at the Tours CHRU, as well as on sheep granulosa cells. Indeed, the ewe is a relevant model from a reproductive and toxicological point of view and the biological material is not as limited as in the human species, thus allowing the evaluation of a larger number of conditions. The mechanisms of action involved will also be studied. In a second step, the effect of a cocktail mixing these biphenols will be tested, as differences in the mechanisms of action between molecules may lead, for example, to additivity of effect and also to synergy. The study of the deregulation of mammalian granulosa cell steroidogenesis in the face of these environmental toxins will provide a better understanding of the fine regulations involved.