nanostructures multi-stimulables composés de polymère et acides gras

stimuli-responsives polymer and fatty acids nanostructures

• Auteur / Autrice : Maëva Ferreira almeida
• Direction : Catherine Amiel
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Inscription en doctorat le ; Soutenance le 15/10/2024
• Etablissement(s) : Paris 12
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences, Ingénierie et Environnement (Champs-sur-Marne, Seine-et-Marne ; 2010-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : ICMPE - Institut de Chimie et des Matériaux Paris Est
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : Chimie Moléculaire et Matériaux Macromoléculaires
• Jury : Président / Présidente : Martin In
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Amiel, Fabienne Testard, Laurence Navailles, Clémence Le coeur, Fabrice Cousin, Anne-Laure Fameau
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Fabienne Testard, Laurence Navailles

Mots clés

Mots clés libres

Polymère

Acide gras

Diffusion de rayonnements

Tensioactif

Nanostructures

Polymer

Fatty-acids

Scattering

Surfactant

Nanostructures

Résumé

Les nanostructures lipidiques sont utilisées dans le domaine de l'administration de médicaments. À cette fin, il faut répondre à plusieurs exigences telles que la stabilité colloïdale, biocompatibilité, entre autres. Cela implique d'ajuster leur morphologie, taille et propriétés physico-chimiques. Les hydrogels se sont révélés être d'excellents candidats pour l'administration de médicaments, puisqu'ils permettent une application locale et une administration prolongée des médicaments. Dans ce travail, les objectifs étaient de concevoir et d'étudier des nanostructures à base d'acide 12-hydroxy stéarique (12-HSA) sensibles aux stimuli et, deuxièmement, de les pegyler afin de les rendre furtives et biocompatibles. Le 12-HSA est un acide gras extrait de l'huile de ricin. Il peut être dispersé dans une solution aqueuse en présence de contre-ions aminés tels que l'éthanolamine ou la choline, comme utilisé dans ce travail. En présence d’un excès d’éthanolamine, les molécules de 12-HSA à une concentration de 20 g/L, s'auto-assemblent dans l'eau en longs tubes multilamellaires à température ambiante et transitent en micelles à partir de 37°C. En présence d'un excès de choline, le 12-HSA s'auto-assemble en micelles à température ambiante. La première partie de cette thèse étudie l'influence du dopage à l'acide stéarique (SA) sur les morphologies des nanostructures. En combinant des techniques telles que la turbidimétrie, DSC, rhéologie, DNPA, diffraction X et les microscopies, il a été possible d'établir un diagramme de phase dans lequel, à température ambiante, nous avons obtenu des échantillons ayant un comportement de type gel, où les nanostructures transitent entre tubes multilamellaires, rubans, phases lamellaires courbées et phases lamellaires plates, en fonction de la teneur en SA. Ces structures à l'échelle du nanomètre se transforment en micelles au-delà d'un seuil de température spécifique à chaque structure. Nous avons également étudié l'effet du pH sur les auto-assemblages de 12-HSA. Des suspensions aqueuses de 12-HSA dans l'eau ont été dispersées avec de l'éthanolamine, de la choline ou un mélange de 50% de ces deux contre-ions, ce qui a conduit à un pH initial d'environ 12 pour tous les échantillons. Ils ont été acidifiés avec du CO2 et les études de caractérisation ont été réalisées par lévitation acoustique, afin que le CO2 puisse diffuser de manière homogène dans l'échantillon. Grâce à une collaboration avec l'Université de Chalmers, le dispositif de lévitation acoustique a été couplé à notre SAXS, ce qui nous a permis de suivre l'évolution des nanostructures au cours de la réaction. Nous avons établi un diagramme de phase dans lequel les structures initiales (tubes multilamellaires avec des bicouches d'acides gras en organisation orthorhombique, micelles ou coexistence des deux) transitent en dessous de pH 8 vers des tubes multilamellaires dans lesquels les bicouches d'acides gras présentent une organisation triclinique. La deuxième partie de cette thèse se concentre sur la modification chimique des chaînes terminales du polyéthylène glycol (PEG) avec 12-HSA ou avec des groupements SA par estérification de Steglich, respectivement avec une ou deux extrémités. En solution aqueuse, ces chaînes PEG à extrémités modifiées se sont auto-associées en micelles en forme de fleur dans le cas des chaînes téléchéliques ou en micelles en forme d'étoile lorsqu'elles ne sont modifiées qu'à une seule extrémité. Ces chaînes ont ensuite été mélangées avec des molécules pures de 12-HSA à 20 g/L. L'ajout de PEG modifié par SA a entraîné la formation de tubes multilamellaires décorés de chaînes de PEG, tandis que l'ajout de PEG modifié par 12-HSA a transformé les tubes en vésicules décorées de PEG. Au-dessus de 37°C, ces structures sont passées d'un comportement de type gel à un comportement de type liquide avec la présence de micelles uniquement. Les morphologies et les comportements macroscopiques ont été étudiés par DNPA et rhéologie.

Lipid nanostructures are increasingly being used in the field of drug delivery. To this end, several requirements such as colloidal stability, biocompatibility, low cytotoxicity, among others must be fulfilled. This involves tuning their morphology, size and physico-chemical properties, such as their viscoelasticity. Hydrogels have proven to be excellent candidates for drug delivery, since they allow local application and sustained drug delivery. In this work, the goals were to design and study stimuli responsive 12-hydroxy stearic acid (12-HSA) based nanostructures and, secondly, to pegylate them in order to making them stealthy and biocompatible. 12-HSA is a fatty acid extracted from castor oil. This fatty acid can be dispersed in aqueous solution in presence of amine counter ions such as ethanolamine or choline, as used in this work. At a concentration of 20 g/L, 12-HSA molecules self-assemble in water into long multilamellar tubes at room temperature with an excess of ethanolamine, and melt into micelles above 37°C. In the presence of an excess of choline, the lipids self-assemble into micelles at room temperature. The first part of this thesis, studies the influence of the doping with stearic acid (SA) on the morphologies of the nanostructures. By combination of techniques such as turbidimetry, DSC, rheology, SANS, WAXS and microscopies, it was possible to establish a phase diagram in which at room temperature we obtained samples with gel-like behavior, where nanostructures ranged from multilamellar tubes, to ribbons, curved lamellar phases and flat lamellar phases depending on the SA content. These nanometer-scale structures transited into micelles above a temperature threshold specific to each structure. We found that in excess of 12-HSA the micelles were prolate and in excess of SA these micelles were oblate. We probed also the effect of pH on 12-HSA self-assemblies. Aqueous suspensions of 12-HSA in water were dispersed with either ethanolamine, or choline or a mixture of 50% of these two counterions, which led to an initial pH of around 12 for all samples. They were acidified with CO2 and the characterization studies were carried out using acoustic levitation, so that the CO2 could be diffused homogeneously throughout the sample. Thanks to a collaboration with Chalmers University, the acoustic levitation set up was coupled to our SAXS equipment, which allowed us to follow by SAXS the evolution of the structure in situ over 25 minutes. We were able to draw up a phase diagram in which the initial structures at pH 12 (multilamellar tubes with fatty acid bilayers in orthorhombic organization, micelles or coexistence of both) transited below pH 8 to multilamellar tubes in which the fatty acid bilayers showed a triclinic organization. The second part of this thesis focuses on the chemical modification of polyethylene glycol (PEG) end chains with 12-HSA or with SA moieties by a Steglich esterification, respectively with one end or two ends. In aqueous solution, these end-capped PEG chains self-associated into either flower-like micelles in case of telechelic chains or star-like micelles when capped at only one end. These chains were then mixed with pure 12-HSA molecules at 20g/L. When PEG modified with SA was added, multilamellar tubes decorated with PEG chains were formed, whereas when PEG modified with 12-HSA was added, the tubes transited into vesicles decorated with PEG. Above 37°C, these structures transited from a gel-like behavior to a liquid-like behavior with the presence of only micelles. The morphologies and macroscopic behaviors were studied by SANS and rheology.