Dommages au foie associés au Déficit en Alpha 1-Antitrypsine : De la compréhension de la physiopathologie à l'identification d'outils diagnostiques

par Alexandra Lehmann

Projet de thèse en Biologie Cellulaire et Physiopathologie

Sous la direction de Marion Bouchecareilh.

Thèses en préparation à Bordeaux , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Bordeaux) , en partenariat avec Merlio (laboratoire) depuis le 01-10-2021 .


  • Résumé

    Le déficit en Alpha 1-Antitrypsine (AAT) est une maladie génétique rare qui se manifeste dans les formes les plus sévères, par un Carcinome HépatoCellulaire (CHC). Ce déficit est dû à la rétention des formes mutantes d'AAT dans le réticulum endoplasmique (RE) des hépatocytes, ce qui conduit à un défaut de sécrétion de cette protéine. Parmi tous les allèles d'AAT, le mutant le plus fréquent associé à la forme la plus sévère de la pathologie est le mutant appelé Z. L'expression de cet allèle conduit non seulement à sa rétention dans le RE, mais aussi à l'accumulation d'agrégats dans ce même compartiment. Il a été confirmé récemment que la rétention et l'accumulation de ces agrégats sont associées aux hépatopathies (cirrhose, CHC) résultant d'un déficit en AAT mais cet évènement (rétention/accumulation) n'est toutefois pas suffisant pour induire des lésions hépatiques. En effet, seulement 10% des patients homozygotes ZZ développent des hépatopathies sévères au cours de leur vie. Ces patients à risque représentent un enjeu pour les cliniciens car actuellement il n'existe aucun outil ou marqueur pour les diagnostiquer de façon précoce et donc prévenir la progression de leur fibrose hépatique vers le développement d'une cirrhose et d'un CHC. Sur la base de divers travaux, il est évident que d'autres facteurs génétiques et voies de stress associées, qui restent à être élucidés, sont impliqués dans la protéotoxicité associée au mutant Z. Ainsi, l'objectif principal de ce projet est d'identifier et de caractériser les facteurs modificateurs et signatures moléculaires impliqués dans la toxicité hépatique induite par le mutant Z. Par la suite, la pertinence des candidats identifiés sera évaluée dans une cohorte de patients déficitaires en AAT afin d'acquérir une valeur pronostique de progression des dommages au foie et d'utiliser ces candidats comme biomarqueurs et outils diagnostics. Ce projet translationnel apportera donc un impact significatif dans le diagnostic et la prise en charge des patients présentant des dommages au foie résultant du déficit en AAT.

  • Titre traduit

    Alpha 1-Antitrypsin Deficiency-mediated liver disease: From the understanding of the physiopathology to the identification of biomarkers and therapeutics


  • Résumé

    Alpha 1-antitrypsin deficiency (AATD)-mediated liver disease is a rare genetic disease. The main cause of AATD is the defective secretion of the mutant AAT proteins, which are retained in the endoplasmic reticulum (ER). The most severe and common disease causing-allele is called Z variant, which is due to a single mutation (E342K) that not only leads to inefficient export of monomers from the ER, but also to the accumulation of Z aggregates in insoluble inclusions in periportal hepatocytes. The ER retention of Z-AAT in liver cells triggers intracellular injury cascade, cell death and chronic liver damage. The severity of the liver disease ranges from transient neonatal cholestasis to cirrhosis leading to hepatic transplantation. About 10% of AATD pediatric patients have a severe liver outcome (portal hypertension, liver failure, liver transplantation or death). Liver biopsy is the only method for assessing the extent of hepatic lesions and liver transplantation is currently the unique therapeutic strategy available in AATD-mediated liver disease. Thus, to date, the main challenges remain the impossibility to prevent the disease progression and predict which infants with AATD may develop severe liver disease. Since they all share the same ZZ genotype and that environmental factors such as alcohol cannot be advanced during childhood, the presence of modifier genes in the onset of severe AATD liver disease is now well recognized despite they still remain to be identified. Thus, the objective of this project is to identify modifiers of Z-AAT-mediated liver damage to develop new therapeutic approaches and early non-invasive diagnostic methods. To achieve this goal, we propose to: i) identify candidates that could mediate Z-AAT toxicity, ii) validate the relevance of this candidates in experimental systems, and iii) evaluate the presence of genetic variation in these candidate genes in a cohort of AATD patients and correlate with disease outcome. We believe that this study will significantly advance our understanding of the fundamental processes in the physiopathology of AATD-liver disease and open new therapeutic and diagnostic strategies to improve patients' lives.