Rôle des cellules CD4+ T mémoires résidentes (TRM) dans la tumeur et l'intégrine CD103 dans l'immunité anti-tumorale et la réponse à l'immunothérapie ciblant PD-1

Role of CD4+ resident memory T (TRM) cells and CD103 integrin in antitumor T-cell immunity and response to anti-PD-1 immunotherapy

• Auteur / Autrice : Tatiana Trickovic
• Direction : Fathia Mami-Chouaib
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Immunologie intégrative des tumeurs et immunothérapie des cancers
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : CD8 T-cell immunity and immunotherapy in lung cancer
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Université Paris-Saclay. Faculté de médecine (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne ; 2020-....)

Mots clés

Mots clés libres

Immunothérapie

Cancer du poumon

T CD4+ mémoires résidentes

Biomarqueur

Immunotherapy

Resident memory T Cells

Lung cancer

Biomarker

Résumé

L'émergence d'anticorps dirigés contre des récepteurs inhibiteurs des lymphocytes T, tels que PD-1, a permis une avancée majeure dans la prise en charge des patients cancéreux. Néanmoins, le taux de réponse à ces traitements innovants reste limité, et des résistances primaires ou acquises ont été observées chez de nombreux patients. Par conséquent, l'identification des acteurs de l'immunité T anti-tumorale et de biomarqueurs susceptibles de prédire la réponse clinique des patients sont des enjeux majeurs pour l'amélioration de l'efficacité de ces nouvelles thérapies. Dans ce contexte, des études récentes menées au sein de notre laboratoire ont montré qu'une sous-population de cellules T exprimant l'intégrine CD103, appelées cellules T résidentes mémoires (TRM), infiltre les tumeurs bronchiques non à petites cellules (CBNPC) humaines et représente un marqueur de bon pronostic de survie. Nos travaux plus récents ont montré aussi qu'une forte densité de lymphocytes CD103+CD8+ dans la tumeur est associée à une meilleure survie sans progression de patients traités avec des anticorps anti-PD-(L)1. Cependant, les tumeurs pulmonaires humaines sont aussi fortement infiltrées par les cellules T CD4+, et le rôle des TRM CD4+ dans l'immunité anti-tumorale et la réponse à l'immunothérapie n'est pas élucidé. Les objectifs de ce projet de thèse sont : 1. Caractériser sur le plan phénotypique et fonctionnel les cellules T CD4+ mémoires résidentes (TRM) dans des tumeurs pulmonaires humaines. 2. Déterminer le rôle des TRM CD4+et l'intégrine CD103 à leur surface dans l'immunité T anti-tumorale, en particulier leur impact sur la maturation des cellules dendritiques (DC) et la fonctionnalité des TRM CD8+. 3. Etudier les voies de différentiation des TRM CD4+ et les facteurs de transcription impliqués. 4. Evaluer l'influence des TRM CD4+ sur la réponse à l'immunothérapie ciblant PD-1 dans le modèle de cancer pulmonaire humain et dans deux modèles in vivo de souris transplantées avec le mélanome B16F10 et de souris Ret développant un mélanome spontané. Notre but est d'élucider les mécanismes impliqués dans la formation et la fonctionnalité des TRM dans le microenvironnement tumoral et contribuer à l'optimisation des immunothérapies anticancéreuses actuelles.

Recent advances in cancer treatment emerge from new immunotherapies that target T-cell inhibitory receptors, such as PD-1. However, benefit with immune checkpoint blockade (ICB) is observed in only a fraction of cancer patients, and the mechanisms involved in this response are poorly elucidated. Our previous studies revealed that a new subset of CD8+ memory T cells, named “resident memory T (TRM) cells”, infiltrates human non-small cell lung cancers (NSCLC) and expresses the CD103 integrin, that binds to the epithelial cell marker E-cadherin. TRM cells also express PD-1 and mediate specific cytotoxic activity toward autologous tumor cells upon neutralization of PD-1/PD-L1 interaction. These CD8+ TRM likely represent pre-existing antigen-experienced antitumor cytotoxic T lymphocytes (CTL), which are considered as the main effectors during anti-PD-1 therapies. More recently, on cohorts of NSCLC patients treated with PD-1-targeted therapy, we showed that an increased density of CD103+CD8+ lymphocytes is associated with greatly improved outcome. Interestingly, human lung tumors are also strongly infiltrated by CD4+ T cells and a proportion of them express CD103, but the nature and functions of CD4+ TRM cells in tumors and their contribution to antitumor immunity and response to cancer immunotherapy were not systematically addressed. The objectives of this PhD program are to: 1. Perform phenotypic and functional analyses of CD4+ TRM cells infiltrating human NSCLC tumors 2. Investigate the contribution of CD4+ TRM, and their CD103 integrin, to antitumor immunity, in particular their role in the dendritic cell (DC) maturation and CD8 T-cell effector activities. 3. Study the mechanisms involved in the CD4+ TRM differentiation at the tumor site and the transcription factors involved. 4. Study the impact of CD4+ TRM cells in the response to ICB in human lung cancer and in two in vivo models; mouse transplanted with B16-F10 and transgenic Ret mice developing spontaneous melanoma. Our goal is to elucidate the mechanisms involved in CD4+ TRM cell differentiation and functions within the tumor microenvironment and contribute to optimization of the response rate to ICB immunotherapy.