Rôle joué par les cellules endothéliales dans l'inflammation chronique et les complications vasculaires chez des patients atteints de néoplasies myéloprolifératifs

Place of endothelial cells in chronic inflammation and vascular complications in patients with myeloproliferative neoplasms

• Auteur / Autrice : Jimena Castorena
• Direction : Laura Velazquez, Laurence Legros
• Type : Projet de thèse
• Discipline(s) : Sciences du Cancer
• Date : Inscription en doctorat le 30/09/2021
• Etablissement(s) : université Paris-Saclay
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Cancérologie : biologie-médecine-santé (Villejuif, Val-de-Marne ; 2015-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Interactions cellules souches-niches : physiologie, tumeurs et réparation tissulaire
• Partenaire(s) de recherche : Référent : Faculté de médecine

Mots clés

Mots clés libres

Cellules endothéliales médullaires

Néoplasies myéloprolifératifs

Signalisation

Inflammation

Angiogenèse

Signalling

Bone marrow endothelial cells

Inflammation

Myeloproliferative neoplasms

Angiogenesis

Résumé

Les néoplasies myéloprolifératives (NMP) dites classiques (Ph négatives) sont de physiopathologie complexe. La découverte de mutations somatiques « conductrices » au niveau des cellules souches hématopoïétiques (JAK2-V617F, MPL, CALR) a grandement contribué à une meilleure compréhension de leur pathogenèse. Il est cependant maintenant bien établi qu'outre ces mutations somatiques acquises, des facteurs génétiques (polymorphismes et mutations germinales) et cellulaires (inflammation chronique et altération de la niche hématopoïétique) jouent également un rôle clé dans cette pathogenèse. Il a été montré que la mutation JAK2-V617F pouvait être présente également dans certaines cellules endothéliales (CE), en particulier au niveau hépatique. Or, ces cellules sont un des éléments de la triade de Virchow conduisant à la thrombose. Les thromboses constituent justement une complication fréquente des NMP. La CE JAK2- V617F bien étudiée sur son versant thrombotique, présente des anomalies dans l'expression des protéines et des facteurs impliqués dans ses propriétés pro-adhérentes et pro-thrombotiques favorisant ainsi ce phénotype clinique. Cependant la CE est également un acteur majeur de la niche hématopoïétique. Il a été bien démontré l'interdépendance fonctionnelle existant entre la CE et la cellule souche hématopoïétique. Or, une néoangiogénèse est l'une des caractéristiques physiopathologiques importantes des NMP. Cependant, l'impact des cellules endothéliales, mutées ou non, sur cette angiogenèse pathologique, sur l'inflammation chronique qui l'accompagne et sur l'évolution des NMP n'a pas été exploré. Dans ce contexte, notre objectif est de déterminer la place des CE dans l'angiogenèse et l'inflammation observées chez les patients atteints de NMP. A cet effet, nous proposons d'analyser au niveau moléculaire et fonctionnel les altérations des CE dérivées du sang périphérique et de la moelle osseuse de patients NMP. Nos résultats devraient (i) préciser si les CE appartient au clone muté, en particulier chez les patients JAK2 mutés et (ii) favoriser une meilleure compréhension des altérations du stroma médullaire chez les patients et identifier la place des CE dans le processus pathologique. L'identification de la place des CE dans les NMP permettra d'optimiser la prise en charge des patients atteints de NMP sur le plan curatif en leur donnant accès à une classe thérapeutique jusque-là non utilisée : celle des traitements anti-angiogéniques. Leur excellente tolérance hématologique permettrait en effet d'envisager sereinement leur association aux cytoréducteurs actuellement utilisés et notamment aux anti-JAK. Dans une vision plus préventive, ce travail pourrait permettre également d'identifier les patients à risque génétique d'accidents cardiovasculaires et d'inflammation microenvironnemental pour lesquels une attitude thérapeutique et de surveillance pourrait être envisagée.

Classical myeloproliferative neoplasms (MPN) (Ph negative) is a complex pathophysiology. The discovery of somatic 'driver' mutations in hematopoietic stem cells (JAK2-V617F, MPL, CALR) has greatly contributed to a better understanding of their pathogenesis. However, it is now well established that in addition to these acquired somatic mutations, genetic (polymorphisms and germline mutations) and cellular (chronic inflammation and alteration of the hematopoietic niche) factors also play a key role in this pathogenesis. It has been shown that the JAK2-V617F mutation can also be present in certain endothelial cells (EC), particularly in the liver. These cells are part of the Virchow triad leading to thrombosis. Thrombosis is a frequent complication of MPNs. The JAK2-V617F EC, which has been well studied for its thrombotic side, shows abnormalities in the expression of proteins and factors involved in its pro-adherent and pro-thrombotic properties, thus favoring this clinical phenotype. However, the EC is also a major player in the hematopoietic niche. The functional interdependence between the EC and the hematopoietic stem cell has been well demonstrated. Neoangiogenesis is one of the important pathophysiological features of MPN. However, the impact of endothelial cells, mutated or not, on this pathological angiogenesis, on the chronic inflammation that accompanies it and on the evolution of MPNs has not been explored. In this context, our objective is to determine the role of ECs in the angiogenesis and inflammation observed in patients with MPN. To this end, we propose to analyze at the molecular and functional level the alterations of peripheral blood and bone marrow derived ECs from MPN patients. Our results should (i) clarify whether ECs belong to the mutated clone, in particular in JAK2 mutated patients and (ii) promote a better understanding of the alterations of the marrow stroma in patients and identify the place of ECs in the pathological process. The identification of the role of ECs in MPNs will optimize the curative management of MPN patients by giving them access to a previously unused therapeutic class: anti-angiogenic treatments. Their excellent hematological tolerance would allow us to serenely consider their association with the cytoreducers currently used, in particular anti-JAK drugs. From a more preventive point of view, this work could also make it possible to identify patients at genetic risk of cardiovascular accidents and microenvironmental inflammation for whom a therapeutic and monitoring attitude could be envisaged.